Beschadigd endotheel geeft nieuw inzicht in ME/cvs en Long Covid
Beschadigd endotheel geeft nieuw inzicht in ME/cvs en Long Covid
2025: terugblik op een jaar ME/cvs-onderzoek
Nu 2026 begonnen is, is het ook weer tijd om de meest interessante onderzoeken van 2025 naar ME/cvs te bekijken. Ook deze keer maakte ME/CFS Skeptic een blog over dit jaar wat hieronder letterlijk vertaald, met toestemming, is overgenomen.
2023: terugblik op een jaar ME/cvs-onderzoek
2023 zal worden herinnerd als het jaar waarin artificiële intelligentie haar grote doorbraak maakte, maar wat bracht het voor het onderzoek naar ME/cvs? Nu het jaar zijn laatste hoofdstuk nadert, is het tijd om de meest interessante ME/cvs-onderzoeken van 2023 te beoordelen.
WASF3 en de spierbiopten van het NIH
We beginnen met de intrigerende bevindingen gepubliceerd door Paul Hwang, een NIH-onderzoeker die grotendeels per ongeluk op ME/cvs stuitte.
Hwang deed onderzoek naar een heel andere ziekte, een genetische kanker met de naam Li-Fraumenisyndroom (LFS). Zijn laboratorium had aangetoond dat de mitochondriën van LFS-patiënten te veel energie produceren die kankercellen in hun voordeel gebruiken om zich te vermenigvuldigen.
Een LFS-patiënte genaamd Amanda Twinam schreef Hwang vervolgens dat ze leed aan invaliderende chronische vermoeidheid die niet gemakkelijk paste in zijn beeld van overactieve mitochondriën. Haar symptomen leken op ME/cvs. Zoals Hwangs studie uitlegt: “Ze meldde krampen in de spieren van haar onderste ledematen, vergelijkbaar met krampen die geassocieerd worden met zware inspanning maar die in rust optreden, en inspanningsintolerantie die dagen nodig had om te herstellen na fysieke inspanning.” Amanda vroeg zich af of ze een ander type mutatie had die haar langdurige vermoeidheid zou kunnen verklaren.
Hwang was geïntrigeerd en besloot Amanda te vergelijken met haar mannelijke broer of zus die de LFS-mutatie had maar geen chronische vermoeidheid of inspanningsintolerantie. Tijdens een van de onderzoeken liet hij beide broers en zussen een eenvoudige voetoefening uitvoeren. Met magnetische resonantie-spectroscopie kon Hwang aantonen dat Amanda’s cellen leden onder een traag herstel van fosfocreatine na de inspanningstest. Fosfocreatine is een stof die een sleutelrol speelt bij het leveren van energie tijdens korte uitbarstingen van intense activiteit. De test suggereerde daarom dat er iets abnormaals was in de energievoorziening van Amanda’s spieren. Interessant is dat een aantal oude onderzoeken naar ME/cvs, die begin jaren negentig werden uitgevoerd, soortgelijke bevindingen rapporteerden. Zo werd de eerste link met ME/cvs gelegd.
Hwang zette zijn experimenten voort om uit te zoeken wat de afwijking in fosfocreatine in Amanda’s spiercellen zou kunnen hebben veroorzaakt. Uiteindelijk stuitte hij op een eiwit met de naam WASF3 (Wiskott-Aldrich syndrome protein family member 3) als mogelijke boosdoener. Amanda had veel meer van dit eiwit in haar cellen dan haar broer. Van WASF3 is bekend dat het een rol speelt bij verschillende celfuncties zoals de organisatie van het cytoskelet, maar Hwang vermoedde dat het ook de mitochondriale functie kan verstoren.
Hij bewees dit met twee opmerkelijke experimenten. Ten eerste blokkeerde hij de expressie van WASF3 in kweekcellen van Amanda en ontdekte dat dit de mitochondriale functie herstelde. Ten tweede ontwikkelde het team van Hwang laboratoriummuizen waarin WASF3 tot overexpressie werd gebracht en dit leidde tot een verminderde inspanningscapaciteit en een verstoorde mitochondriale functie. En er valt nog meer te zeggen over dit eiwit. Interessant is dat een meta-analyse uit 2011 WASF3 al had aangewezen als een topkandidaatgen geassocieerd met ME/cvs, waardoor een tweede verband met ME/cvs werd gelegd.
Het is echter de derde link die het meest interessant is. Hwang kwam in contact met de onderzoekers van het intramurale NIH-onderzoek naar ME/cvs. Ze stemden ermee in om samen te werken en WASF3 te testen in de spiermonsters die ze verzamelden. Hwang en collega’s ontdekten dat de WASF3-concentraties ongeveer 40% hoger waren bij de 14 ME/cvs-patiënten vergeleken met de 10 controles.
Omdat de steekproeven klein waren, moeten we deze bevinding niet overdrijven. Hwang waarschuwde ook dat hij niet gelooft dat WASF3 de hoofdoorzaak is van ME/cvs. Hij vermoedt dat het slechts “één van de factoren is die het energietekort in de spieren mediëren”. Hij wil dieper graven en heeft al een idee over wat de oorzaak zou kunnen zijn van WASF3 overexpressie: endoplasmatische reticulum (ER)-stress.
Het ER is een uitgebreid netwerk van membranen in de cel dat werkt als een drukke fabriek waarin eiwitten worden gemaakt, gevouwen en voorbereid op verschillende taken. Als die fabriek onder stress komt te staan, heeft hij de neiging om fouten te maken. Hwang denkt dat overexpressie van WASF3 één van deze fouten zou kunnen zijn. Zijn team is nu op zoek naar medicijnen die zowel ER-stress als WASF3-concentraties kunnen verminderen. Hopelijk horen we in 2024 meer over deze spannende onderzoekslijn.
Vragenlijststudies
De eerste resultaten van DecodeME
In 2023 verschenen ook de eerste resultaten van de DecodeME-studie, de grootste ME/cvs-studie die de wereld ooit heeft gezien. Deze eerste resultaten bevatten nog geen genetische analyses, maar zijn gebaseerd op rijke vragenlijstgegevens die deelnemers invulden toen ze aan de studie deelnamen. Omdat het onderzoek zo groot is – het bevat gegevens van meer dan 17.000 ME/cvs-patiënten! – is het de moeite waard om de bevindingen nader te bekijken.
Twee derde van de deelnemers meldde een infectieus begin en bij de meeste deelnemers ontstond de ziekte ergens tussen de 25 en 50 jaar. Vrouw zijn, ouder zijn en de ziekte langer dan 10 jaar hebben, werden allemaal geassocieerd met een grotere ernst van de ziekte.
Wat het meest opviel, was de sterke vrouwelijke overheersing: 83,5% van alle deelnemers was vrouw. Hoewel deze cijfers vertekend kunnen zijn door verschillende vooroordelen (vrouwen kunnen bijvoorbeeld meer kans hebben om de diagnose ME/cvs te krijgen dan mannen), is het heel opmerkelijk dat het verschil zo groot was. Er waren 5 keer zoveel vrouwelijke als mannelijke deelnemers. Ter vergelijking, een recente review over chronische vermoeidheid toonde een veel zwakker vrouwelijk overwicht, waar slechts 58% van de patiënten vrouw was. Het hoge aantal vrouwelijke ME/cvs-patiënten is ook gevonden in verschillende prevalentiestudies, dus het zou ons iets belangrijks kunnen vertellen over de pathologie van ME/cvs.
De belangrijkste beperking van de DecodeME is dat deelnemers zelf rapporteerden dat ze de diagnose ME/cvs hadden gekregen van een zorgverlener. Het onderzoek omvatte geen klinisch onderzoek zoals de meeste ME/cvs-diagnosecriteria vereisen. Dat was een bewuste keuze omdat het anders onmogelijk zou zijn geweest om de enorme steekproefgrootte te bereiken die nodig is voor een genoomwijde associatiestudie.
De nieuwe prevalentieschatting van de CDC
Twee andere onderzoeken gebruikten een vergelijkbare aanpak: omdat ze geen klinische bevestiging van ME/cvs-diagnoses vereisten, konden ze een enorm aantal deelnemers bereiken.
De eerste werd een paar weken geleden gepubliceerd door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in de VS. Het bestaat uit een representatief gezinsonderzoek onder de Amerikaanse bevolking met meer dan 50.000 deelnemers. De vragen waren onder andere: “Heeft een arts of andere gezondheidswerker u ooit verteld dat u het Chronischevermoeidheidssyndroom (CVS) of Myalgische Encefalomyelitis (ME) had?” en “Heeft u nog steeds het Chronischevermoeidheidssyndroom (CVS) of ME?”. 1,3 procent zei ja op beide vragen.
Deze schatting is vergelijkbaar met Canadese volkstellingsgegevens uit 2014, maar veel hoger dan wat prevalentiestudies van de CDC hadden gevonden. Deze oudere onderzoeken vereisten klinisch onderzoek en vonden dat slechts 0,2 tot 0,4 procent van de bevolking aan ME/cvs leed en dat de meerderheid van deze patiënten ongediagnosticeerd was.
Dit verschil is zo groot dat het nauwelijks verklaard kan worden door toegenomen erkenning van ME/cvs, veranderingen in diagnostische praktijken of de COVID-19-pandemie. Het lijkt waarschijnlijker dat er iets mis is gegaan met het onderzoek. We vermoeden dat verwarring rond de term ‘chronisch vermoeidheidssyndroom’ de resultaten van de vragenlijststudies kan hebben vertekend. Deelnemers met andere vermoeidheidsproblemen dan ME/cvs (burn-out, slaapstoornis, idiopathische vermoeidheid, etc.) zouden ‘ja’ hebben geantwoord op de vraag als hen verteld was dat ze CVS of ME hebben. De leeftijdsverdeling van de CDC-enquête wijst in de richting van die verklaring. Het laat zien dat de prevalentie van ME/cvs het hoogst was in de groep van 60-69 jaar, wat in tegenspraak is met eerdere epidemiologische studies.
Hopelijk zal verder onderzoek deze discrepantie ophelderen. Een interessant vervolgonderzoek zou zijn om te testen hoeveel van de 1,3 procent die geïdentificeerd werden in het onderzoek, voldoen aan de diagnostische criteria van ME/cvs na een volledig klinisch onderzoek.
De studie onder verpleegkundigen
In een andere grote studie, gepubliceerd in 2023, namen onderzoekers contact op met meer dan 40.000 verpleegkundigen voor een vragenlijst per e-mail. 102 (0,2%) van de verpleegkundigen voldeden aan de Fukuda-criteria voor ME/cvs, terwijl nog eens 522 (1,2%) chronische vermoeidheid hadden maar zonder bijkomende symptomen. Het meest interessante resultaat van deze studie was dat toenemende leeftijd, BMI, roken, alcoholgebruik, enz. allemaal significante voorspellers waren voor ernstige vermoeidheid, maar niet voor de ME/cvs-groep.
Naturalkillercellen
Twee studies uit 2023 waren belangrijk vanwege hun nulresultaten.
De eerste keek naar naturalkillercellen (NK-cellen) en hun vermogen om andere cellen te beschadigen en te vernietigen; hun zogenaamde ‘cytotoxiciteit’. In het verleden werd verminderde NK-cytotoxiciteit vaak beschouwd als een van de weinige objectieve afwijkingen op het gebied van ME/cvs. Het rapport uit 2015 van het Institute of Medicine over ME/cvs noemde het bijvoorbeeld “een van de meest consistente bevindingen bij proefpersonen met ME/cvs”. In recentere jaren zijn er echter een paar studies geweest die geen verminderde NK-celfunctie vonden bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. In 2023 werd er een grote gepubliceerd die ook geen verschil kon vinden.
Dit was de Multi-Site Clinical Assessment (MCAM)-studie georganiseerd door de CDC. Het idee achter de MCAM-studie was om deelnemers aan te melden bij meerdere deskundige ME/cvs-klinieken in de VS en hen te onderwerpen aan hetzelfde protocol van testen en metingen. Dit maakt grotere steekproeven en nauwkeurigere schattingen mogelijk. Een eerdere MCAM-publicatie was in staat om verschillende misvattingen over de resultaten van inspanningstesten bij ME/cvs weg te nemen (zie onze review uit 2022 voor een bespreking van deze bevindingen). De resultaten over NK-cytotoxiciteit zouden ook opmerkelijke resultaten opleveren.
174 ME/cvs-patiënten werden gerekruteerd in 5 gespecialiseerde klinieken: de Mount Sinai-kliniek van Benjamin Natelson in New York, het Institute for NeuroImmune Medicine van Nancy Klimas in Miami, het Bateman Horne Center van Lucinda Bateman in Utah, The Open Medicine Clinic van Richard Podell in Californië en Sierra Internal Medicine van Daniel Peterson in Incline Village, Nevada.
Toen de NK-celfunctie van patiënten werd vergeleken met die van gezonde controles, waren hun waarden bijna exact hetzelfde. De onderzoekers keken ook naar subgroepen zoals patiënten met ernstige ME/cvs of patiënten met een plotseling begin van ME/cvs, maar deze hadden ook normale NK-celcytotoxiciteit. Er was ook geen significante correlatie tussen NK-functie en verschillende symptoomvragenlijsten.
We weten niet of dit het laatste woord is in het verhaal over NK-celfunctie bij ME/cvs, maar het laat wel zien dat we er niet vanuit kunnen gaan dat dit een vaststaande bevinding is. Sommige studies, zoals die van de Griffith University in Australië, waren al gericht op het proberen te verklaren van abnormale NK-celfunctie bij ME/cvs. De MCAM-studie suggereert dat we een stap terug moeten doen en eerst moeten proberen een sterkere basis te leggen.
Het einde van de jacht op virussen?
Het andere belangrijke nulresultaat kwam van het team van Ian Lipkin van Columbia University. Lipkin is een van de meest gerenommeerde virusexperts ter wereld en wordt vaak geraadpleegd door overheden en media over dit onderwerp.
In zijn ME/cvs-studie uit 2023 stelde Lipkin een van de grondigste screenings op virusdeeltjes in de ME/cvs-historie samen. Zijn team gebruikte twee grote cohorten van meer dan 100 ME/cvs-patiënten om hun bloed, ontlasting en speeksel te bestuderen. Ze gebruikten verschillende complexe screeningsmethoden (MassTag PCR, VirCapSeq, Ion Torrent Proton platform screening, etc.) maar toch konden ze geen noemenswaardig verschil vinden tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles.
De enige uitzondering was een lagere prevalentie van anellovirussen bij patiënten in vergelijking met gezonde controles. Anellovirussen komen veel voor bij mensen en veroorzaken vaak geen symptomen. Lipkin en zijn team speculeren dat hun lagere prevalentie bij ME/cvs kan wijzen op een hyperimmuunstatus, maar het zou ook een gevolg kunnen zijn van antivirale geneesmiddelen, aangezien patiënten die antivirale middelen gebruikten niet werden uitgesloten in deze studie.
Lipkin en zijn team hebben niet getest op virussen in weefsel zoals spiermonsters. Maar zoals iemand ons opmerkte: “De vraag is wat deze virussen kunnen doen terwijl ze zich met zo’n lage frequentie vermenigvuldigen dat ze niet in het bloed worden gedetecteerd.” Lipkin en collega’s lijken te denken dat het tijd is om verder te gaan en schrijven: “Onze bevindingen suggereren dat toekomstige onderzoeken naar virale infecties bij ME/cvs zich moeten richten op adaptieve immuunreacties in plaats van surveillance voor virale genproducten.”
Fibronectine en de herpesvirussen
Maar er is meer te zeggen over virussen en ME/cvs. Een andere onderzoekslijn heeft zich gericht op de reactivering van gewone herpesvirussen en hoe deze de energieproductie en de immuunfunctie bij ME/cvs kunnen verstoren. Viroloog Bhupesh Prusty is een van de meest prominente voorstanders van deze visie en een expert op dit gebied. Zijn artikel over het humane herpesvirus 6A (HHV-6) van vorig jaar werd gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature. Prusty vermoedt dat herpesvirussen zoals HHV-6 een belangrijke rol spelen in de pathologie van ME/cvs.
Zijn preprint uit 2023 levert verder bewijs voor deze hypothese. Net als eerdere papers van Prusty bestaat deze echter uit een reeks complexe experimenten die soms moeilijk te volgen zijn. We zullen proberen ze in twee delen op te splitsen.
Eerst keken Prusty en collega’s naar antilichamen tegen herpesvirus-dUTPases: enzymen die virussen maken wanneer ze zich voortplanten. ME/cvs- en longcovidpatiënten hadden meer antilichamen tegen deze enzymen van het Herpes-simplexvirus, HHV-6, en het Epstein-Barrvirus. In een ander experiment leverde Prusty bewijs dat deze dUTPase-enzymen de architectuur en functie van mitochondriën kunnen veranderen.
Ten tweede keken Prusty en zijn team nauwkeuriger naar de antilichamen van ME/cvs-patiënten en de eiwitten waarmee ze zich binden. ME/cvs-patiënten hadden de neiging om minder antilichamen te binden met het eiwit fibronectine (FN1) dan gezonde controles. Om dit verder te onderzoeken mat het team van Prusty de FN1-niveaus in het bloed en ontdekte dat deze hoger waren bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met controles. Tot zover wees het bewijs in de richting van iets interessants. Maar toen het lab van Prusty een grotere test van de antilichamen tegen FN1 opzette met behulp van ELISA-tests, was er helaas geen significant verschil meer tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles. Alleen in de subgroep van ernstige ME/cvs was er een afname van antilichamen tegen FN1. Voor longcovidpatiënten waren de resultaten complexer: de antilichamen tegen FN1 waren verminderd bij alle SARS-CoV-2-positieve patiënten, zelfs bij degenen zonder langdurige COVID, maar hoe symptomatischer de deelnemers waren, hoe lager hun waarden neigden te zijn.
Volgens Prusty en collega’s suggereren deze bevindingen dat FN-1 gebruikt kan worden als een “biomarker voor de ernst van zowel ME/cvs als langdurige COVID” met “een onmiddellijke implicatie in de diagnostiek en ontwikkeling van behandelingsmodaliteiten”. We denken niet dat het bewijs al sterk genoeg is om deze beweringen te ondersteunen. Niettemin zou een verband met FN-1 interessant zijn, aangezien het eiwit een rol speelt in verschillende cellulaire activiteiten, waaronder weefselherstel en celmigratie.
Ramanspectroscopie
Een andere paper die veel aandacht kreeg, werd gepubliceerd door het onderzoeksteam van Karl Morten van de Universiteit van Oxford. Zij gebruikten een nieuwe techniek genaamd ‘ramanspectroscopie’ waarbij licht op moleculen wordt geschenen om vervolgens de resulterende verstrooiing en breking van dat licht te meten. Door de chemische samenstelling heeft elk type molecuul een andere wisselwerking met het licht, waardoor er een uniek patroon ontstaat dat veel lijkt op een vingerafdruk. Door veranderingen in het verstrooide licht te analyseren, konden de onderzoekers in Oxford identificeren welke moleculen aanwezig waren in een enkele cel. Ze deden dit bij 61 deelnemers met ME/cvs, 21 met Multiple Sclerose (MS) en 16 gezonde controles.
Deze ramanspectroscopiemetingen leverden hen een schat aan gegevens op. Ze vonden onder andere een toename in tryptofaan en tyrosine, verhoogde glycerolspiegels, verlaagde cholesterolspiegels en verlaagde glycogeenniveaus. Om gebruik te maken van alle gegevens, gebruikten Morten en zijn team een algoritme met machine learning dat, na enige training, in staat was om onderscheid te maken tussen ME/cvs-patiënten, gezonde mensen en MS-patiënten met een hoge nauwkeurigheid van 91%. Bovendien was het in staat om milde, matige en ernstige ME/cvs-patiënten te onderscheiden met een nauwkeurigheid van 84%.
Dit zijn interessante bevindingen. Eén groot voorbehoud is echter dat een overvloed aan gegevens gemakkelijk valse verbanden kan creëren. Verdere tests zijn nodig om te zien of deze ‘ramanprofielen’ dezelfde nauwkeurigheid hebben in andere monsters. De Britse ME Association kondigde aan dat het verder werk van Morten en collega’s zal financieren om te zien of een celgebaseerde diagnostische test voor ME/cvs kan worden ontwikkeld met behulp van gegevens via ramanspectroscopie.
Provocatiestudies
Cognitieve testen na staan
Drie studies onderzochten ME/cvs-patiënten na een inspannings- of provocatietest in de hoop dat dit meer aanwijzingen zou geven over de onderliggende pathologieën van het syndroom.
De eerste studie werd uitgevoerd in het Bateman Horne Center en bestond uit een korte cognitieve test voor en na een orthostatische uitdaging. De cognitieve test werd uitgevoerd op smartphones van deelnemers en mat vooral reactietijd en aandacht. De orthostatische uitdaging was de leuntest waarbij deelnemers 10 minuten rechtop moesten staan. Voor het onderzoek werden 34 longcovidpatiënten, 140 ME/cvs-patiënten en 82 gezonde controles gerekruteerd.
De resultaten waren interessant. Terwijl de scores van de gezonde controles kort na de orthostatische uitdaging verbeterden, gingen die van de groepen met ME/cvs en langdurige COVID achteruit. De auteurs keken ook of er een correlatie was tussen hemodynamische variabelen zoals hartslag of polsdruk en cognitieve prestaties om te zien of het ene het andere kon verklaren, maar de relatie was gecompliceerd. Voor ME/cvs-patiënten die al meer dan 10 jaar ziek waren, was er bijvoorbeeld geen significante correlatie tussen hemodynamische veranderingen en cognitieve achteruitgang.
Van de darmen naar de bloedbaan
De tweede provocatiestudie kwam van Columbia University en richtte zich op de darmen. De onderzoekers gebruikten eerst een grote database van ME/cvs-stalen om hun hypothese van ‘microbiële translocatie’ te testen. Deze hypothese gaat ervan uit dat microben uit de darmen migreren naar de bloedbaan waar ze niet thuishoren en vervolgens worden aangevallen door het immuunsysteem.
De Columbia-onderzoekers vermoedden dat dit het geval zou kunnen zijn bij ME/cvs-patiënten en publiceerden verschillende bevindingen die dit ondersteunen. Ze vonden bijvoorbeeld verhoogde niveaus van vetzuurbindend eiwit 2 (FABP2), een marker van schade aan darmepitheelcellen, wat suggereert dat de darm minder goed in staat is om te voorkomen dat bacteriën in de bloedbaan terechtkomen. Vergeleken met gezonde controles hadden ME/cvs-patiënten ook hogere niveaus van antilichamen tegen eiwitten die gevonden worden in de staarten en buitenmembranen van bacteriën en meer antilichamen tegen voedingseiwitten, zoals gliadine (een bestanddeel van gluten) en caseïne (een melkeiwit).
Er was echter één ding dat niet klopte. De immuuncellen die bezig zouden moeten zijn met het opruimen van deze darmmicroben, LBP (lipopolysaccharidebindend eiwit) en sCD14 (soluble Cluster of Differentiation 14), waren niet verhoogd bij ME/cvs-patiënten. De onderzoekers vermoedden daarom dat er iets defect was in de immuunrespons van de patiënten.
Omdat lichaamsbeweging de darmslijmvliesbarrière bij gezonde volwassenen kan verstoren, dachten de onderzoekers dat ze een inspanningsuitdaging konden gebruiken om de immuunrespons van ME/cvs-patiënten te testen. Helaas was de studie slechts in staat om 9 ME/cvs-patiënten en 7 gezonde controles te rekruteren, en het aandeel vrouwen in de controlegroep was veel lager. De resultaten waren desalniettemin interessant.
Na de inspanningstest namen LBP en sCD14 toe in de controlegroep, maar niet of veel minder in de ME/cvs-groep. Aan de andere kant namen antilichamen tegen microbiële fragmenten toe na inspanning bij ME/cvs-patiënten, maar niet of veel minder in de controlegroep.
Het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten bleek anders te werken. De acute immuunrespons ontbrak, terwijl de humorale immuunrespons (de respons die later komt en waarbij antilichamen betrokken zijn) harder werkte. De onderzoekers speculeren dat deze verhoogde antilichaamrespons een compensatiemechanisme zou kunnen zijn om de ontoereikende acute immuunrespons door LBP en sCD14 aan te pakken.
Urinemetaboloom
De derde provocatiestudie kwam van de Cornell University. De onderzoeksgroep van Maureen Hanson mat verschillende moleculen in urinemonsters voor en 24 uur na een cardiopulmonale inspanningstest (CPET). Slechts 10 ME/cvs-patiënten werden geïncludeerd in dit onderzoek, maar elk urinemonster werd gescreend op 1403 metabolieten, veel meer dan in eerdere onderzoeken.
Vóór de inspanning werden er geen significante verschillen gevonden tussen de controles en de ME/cvs-patiënten. Na de inspanning waren er echter vier verbindingen die significant van elkaar verschilden en die allemaal in lagere concentraties werden aangetroffen bij de ME/cvs-patiënten in vergelijking met de gezonde controles. Zoals de auteurs opmerken: “Onze meest onverwachte ontdekking is het gebrek aan veranderingen in het urinemetaboloom van ME/cvs-patiënten tijdens het herstel, terwijl significante veranderingen worden geïnduceerd bij controles na CPET, wat mogelijk het gebrek aan aanpassing aan een ernstige stress bij ME/cvs-patiënten aantoont.”
Endotheeldisfunctie
Endotheeldisfunctie en weefselhypoxie zijn naar voren gekomen als prominente theorieën in zowel ME/cvs als langdurige COVID. Het endotheel, dat zich aan de binnenkant van de bloedvaten bevindt, speelt een cruciale rol in het reguleren van de bloedstroom. Disfunctie van het endotheel kan daarom leiden tot onvoldoende zuurstoftoevoer naar spierweefsel, waardoor het vermogen om aan de energievraag te voldoen, wordt aangetast.
Een Noorse groep is al een paar jaar bezig met deze hypothese. In 2021 publiceerden ze bewijzen van endotheeldisfunctie bij ME/cvs-patiënten die deelnamen aan de studie met cyclofosfamide. Dit jaar konden ze deze bevindingen repliceren bij deelnemers aan de studie met rituximab.
De test ging als volgt. Eerst werd er een manchet rond de onderarm van de deelnemers geplaatst om de bloedstroom tijdelijk te blokkeren. Toen ze de manchet losmaakten om de bloedstroom te herstellen, maten de onderzoekers de diameter van de slagader en de verandering in de bloedstroom met behulp van ultrasone beeldvorming. Beide metingen waren verminderd bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles, wat objectief bewijs levert van endotheeldisfunctie.
Er was slechts één probleem. Deze afwijkingen correleerden niet goed met de metingen voor de ernst van de ziekte, zoals fysiek functioneren, of het aantal stappen dat patiënten zetten. Het blijft daarom onduidelijk of deze metingen van endotheelfunctie ook klinische waarde hebben bij ME/cvs.
MicroRNA’s
In 2023 vonden ook twee replicatiepogingen plaats in het onderzoek naar microRNA’s (miRNA’s); de kleine niet-coderende RNA’s die genexpressie reguleren.
Het Canadese onderzoeksteam van Alain Moreau testte 11 circulerende miRNA’s die in eerdere onderzoeken in verband werden gebracht met ME/cvs. 3 van deze miRNA’s waren significant hoger bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Moreau en zijn team testten de miRNA’s ook bij patiënten met fibromyalgie en ontdekten dat ze significant verlaagd waren in vergelijking met zowel ME/cvs-patiënten als gezonde controles. Deze tegengestelde resultaten voor ME/cvs (verhoogde waarden) en fibromyalgie (verlaagde waarden) zijn interessant, maar kunnen ook het resultaat zijn van verschillende steekproefmethoden: ME/cvs-patiënten werden rechtstreeks gerekruteerd voor het onderzoek, terwijl de fibromyalgiemonsters afkomstig waren van de CARTaGENE-biobank.
Een Italiaans-Litouwse studie testte ook 8 miRNA’s die in verband zijn gebracht met ME/cvs of met verschillende auto-immuunziekten. In hun cohort van 40 ME/cvs-patiënten waren 3 van de gemeten miRNA’s opwaarts gereguleerd in vergelijking met controles, wat eerdere gegevens bevestigt. Het grootste verschil werd gevonden voor miR-448, dat nog niet eerder was getest bij ME/cvs, maar verhoogd bleek te zijn bij auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, Sjögren en Lupus.
Hersenscans
Er waren ook een paar beeldvormingsstudies bij ME/cvs in 2023.
De meest interessante kwam van het Australische team van Leighton Barnden van de Griffith University. Zij gebruikten een van de krachtigste MRI-scans ter wereld met een ultrahoge veldsterkte van 7 Tesla. Barnden en collega’s ontdekten dat het hersenstamgebied vergroot was bij zowel ME/cvs- als longcovidpatiënten met ongeveer 10 tot 20 procent in vergelijking met controles. Helaas was de steekproef klein: er werden slechts 10 ME/cvs-patiënten en 8 longcovidpatiënten onderzocht. Desalniettemin is dit een opwindend resultaat dat hopelijk in 2024 verder zal worden onderzocht.
Er waren ook twee beeldvormingsstudies van een andere Australische onderzoeksgroep die zich richtten op adolescenten met ME/cvs. Een van de studies zoomde in op de hypothalamus, terwijl de andere Diffusiegewogen MRI gebruikte, een techniek die diffusie van watermoleculen gebruikt om contrast te genereren in MR-beelden. Helaas vonden beide studies geen duidelijke afwijkingen.
Langdurige Covid en andere ziekten
Op het gebied van langdurige COVID rapporteerde een grote samenwerking van onderzoekers lagere serotonine bij patiënten in vergelijking met controles. De onderzoekers waren in staat om een muizenmodel te ontwikkelen dat vergelijkbaar verlaagde plasmaserotonineniveaus vertoonde toen de muizen werden geïnfecteerd door het vesiculaire stomatitisvirus. De auteurs merken ook op dat lagere serotoninespiegels zijn gevonden in andere gevallen van virale ontsteking, zoals infectie met het denguevirus. Ze vermoeden dat de uitputting van serotonine de activiteit van de nervus vagus verstoort en dat dit een verklaring zou kunnen zijn voor de cognitieve problemen van langdurige COVID-patiënten.
Het grootste deel van de circulerende serotonine wordt aangemaakt in de darmen, waar het wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan dat we uit onze voeding halen. De onderzoekers konden aantonen dat de tryptofaanwaarden ook verlaagd waren bij langdurige COVID-patiënten.
De paper bestaat uit een indrukwekkende reeks experimenten, maar de verklaring lijkt bijna te simpel. Serotonine is een neurotransmitter waar veel onderzoek naar is gedaan en het zou nogal een verrassing zijn als niemand dit eerder heeft opgepikt. Eerdere ME/cvs-studies vonden geen verlaagde serotoninespiegels bij patiënten en selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) hebben de ME/cvs-symptomen niet verbeterd. Iets soortgelijks kan gezegd worden over de verlaagde cortisolspiegels die gerapporteerd zijn bij langdurige COVID-patiënten: bij ME/cvs zijn de resultaten over cortisol op zijn zachtst gezegd tegenstrijdig. Misschien zijn deze markers alleen abnormaal kort na de infectie die het syndroom veroorzaakt.
In onderzoek naar fibromyalgie was er een degelijke studie naar naltrexone in lage dosis (LDN) dat helaas geen significant voordeel vond in het verlichten van de pijn. Dit is belangrijk omdat sommige artsen LDN voorschrijven aan ME/cvs-patiënten in de overtuiging dat is aangetoond dat het werkt bij fibromyalgie. De Open Medicine Foundation plant momenteel een gerandomiseerde studie naar LDN bij ME/cvs-patiënten die meer informatie zou kunnen geven over het nut ervan.
Ten slotte werd in een grote, gerandomiseerde studie, gepubliceerd in de Lancet, een lage dosis orale amitriptyline getest voor het prikkelbaredarmsyndroom (PDS, net als fibromyalgie een frequente comorbiditeit van ME/cvs). Het tricyclische antidepressivum had een gunstig effect op PDS-symptomen, maar helaas was het effect vrij klein.
Eervolle vermeldingen
We eindigen ons overzicht met twee eervolle vermeldingen.
Testen aan huis
De eerste studie implementeerde een testprotocol voor thuis om de fysiologische reacties op alledaagse activiteiten bij ME/cvs te meten. De kinesi/fysiotherapeuten van Physios for ME bezochten de huizen van 17 ME/cvs-patiënten met hun draagbare metabole testapparaten. Bloeddruk, hartslag, zuurstofsaturatie en melkzuur werden gemeten tijdens een reeks alledaagse houdingen en activiteiten. Voorbeelden waren 5 minuten zitten, ontbijt klaarmaken, jezelf wassen, naar boven lopen, etc. De onderzoekers ontdekten dat ME/cvs-patiënten vaak hun anaerobe drempel overschreden tijdens deze alledaagse activiteiten.
Hoewel dit slechts een haalbaarheidsstudie is, zou het een nieuw kader kunnen bieden voor het testen van ME/cvs-patiënten tijdens PEM. Huidige studies richten zich vaak op korte en intensieve inspanningen zoals een fietstest om PEM uit te lokken, wat kan leiden tot misleidende resultaten. Sommige ME/cvs-patiënten hebben bijvoorbeeld aangegeven dat de reis naar de dokter al PEM veroorzaakte voordat ze op de hometrainer zaten. Het meten van fysiologische reacties bij patiënten thuis na alledaagse activiteiten kan leiden tot een nauwkeurigere beoordeling van PEM.
De FUNCAP-vragenlijst
De andere eervolle vermelding is de FUNCAP-vragenlijst, ontwikkeld door Kristian Sommerfelt en Trude Schei van de Noorse ME-Vereniging. Het bestaat uit 55 vragen om de functionele capaciteit van ME/cvs-patiënten te beoordelen, bijvoorbeeld voor arbeidsongeschiktheidsuitkeringen of verzekeringsdoeleinden. Er wordt gevraagd naar verschillende dagelijkse taken zoals ‘staand douchen’, ‘ongeveer 5 minuten een gesprek voeren’, ‘boodschappen doen in de winkel’, ‘gebruik maken van openbaar vervoer’ enz. Er is ook een kortere versie met 27 vragen voor internationaal onderzoek. Beide versies zijn hier gratis verkrijgbaar (zie het aanvullend materiaal).
Het mooie van FUNCAP is dat het ontwikkeld is in nauw overleg met patiënten (er waren meerdere enquêterondes waar respondenten feedback konden geven) en dat het rekening houdt met PEM. Andere functionele beoordelingen presenteren meestal een lijst van activiteiten of taken en verwachten een ja of nee-antwoord: kunt u dit of niet? Voor ME/cvs-patiënten is het juiste antwoord vaak complexer. Ze kunnen zichzelf misschien overbelasten en de activiteit één keer doen, maar worden dan zieker, waardoor ze gedwongen worden hun andere activiteiten te verminderen. FUNCAP geeft je daarom 7 opties. Voor elke voorgestelde activiteit kun je antwoorden:
- 0: Ik kan dit niet doen.
- 1: Mijn capaciteit zal gedurende minstens drie dagen ernstig verminderd zijn.
- 2: Ik kan weinig anders doen op dezelfde dag en gedurende één of twee dagen erna.
- 3: Ik kan dezelfde dag weinig anders doen.
- 4: Ik moet andere activiteiten op dezelfde dag beperken.
- 5: Dit heeft zelden invloed op andere activiteiten.
- 6: Niet problematisch – heeft geen invloed op andere activiteiten.
Hopelijk wordt deze FUNCAP-vragenlijst verder getest en gebruikt door ME/cvs-onderzoekers.
Dat was het! Als u een belangrijke ME/cvs-studie hebt gemist die we hebben vergeten in ons overzicht, kunt u deze in de commentaarsectie hieronder plaatsen.
Grote dank aan iedereen op het Science for ME-forum wiens doordachte discussies en gedetailleerde analyses van papers ons enorm hebben geholpen bij het maken van dit jaarlijkse overzicht.
Fijne feestdagen en een geweldig 2024 voor iedereen!
© ME/CFS Skeptic, 19 december 2023.
Vertaling ME-gids.
2022: terugblik op een jaar ME/cvs-onderzoek
De opbrengst voor 2022 is verre van indrukwekkend, maar er waren een paar interessante studies over ME/cvs die het bespreken waard zijn. Een terugkerend thema lijkt te zijn problemen met het transport (of gebruik) van zuurstof in de weefsels. Het zal interessant zijn om te zien of deze hypothese in 2023 verdere steun krijgt.
De grootste genetische ME/CVS-studie tot nu toe
Laten we beginnen met de grootste genetische studie over ME/cvs tot nu toe. Het Noorse onderzoeksteam van Riad Hajdarevic en collega’s screende het hele genoom op genetische verschillen tussen ME/cvs-patiënten en controles. Ze verzamelden gegevens van 2532 patiënten die afkomstig waren van drie verschillende bronnen. De eerste analyse werd uitgevoerd op patiënten uit Noorwegen en de auteurs hadden ook een Deens ‘replicatiecohort’ om te testen of hun bevindingen konden worden bevestigd in een andere patiëntengroep. De meeste gegevens kwamen echter van patiënten die in de UK Biobank geregistreerd stonden als patiënten met de diagnose chronisch vermoeidheidssyndroom.
De resultaten kunnen kort worden samengevat: geen enkel genetisch verschil tussen ME/cvs-patiënten bereikte de significantiedrempel die wetenschappers gebruiken voor genoomwijde associatiestudies (GWAS). Het sterkste signaal werd gevonden in de “Tubulin Polymerization Promoting Protein” (TPPP)-genregio. TPPP verwijst naar een familie van eiwitten die microtubuli helpen samenstellen, de dunne filamenten die het cytoskelet van cellen vormen. Hajdarevic en collega’s waren geïntrigeerd door TPPP omdat het in hoge mate tot expressie komt in hersenweefsel en een rol lijkt te spelen bij de myelinisatie van zenuwcellen. Het zal interessant zijn om te zien of deze bevinding kan worden herhaald in toekomstige genetische studies van ME/cvs.
Toch was de belangrijkste bevinding van deze studie dat geen van de genetische verschillen statistische significantie bereikte. Dit was niet echt een verrassing, want de consensus is dat GWAS tienduizenden deelnemers nodig heeft om op betrouwbare wijze genetische aanwijzingen op te sporen. In het discussiegedeelte van hun paper geven Hajdarevic en collega’s toe dat hun studie niet over voldoende middelen beschikte. Ze schatten dat “tot 10 keer meer patiënten” nodig zijn om risicovarianten met een kleine effectgrootte op te sporen. Gelukkig is dit jaar de langverwachte Britse GWAS, DecodeME genaamd, van start gegaan. Het is de bedoeling speekselmonsters van 25.000 ME/cvs-patiënten te verzamelen en het zal ons een beeld in hogere resolutie geven van de genetica van ME/cvs.
Een ander groot obstakel is de heterogeniteit. Omdat de diagnose ME/cvs nog steeds grotendeels gebaseerd is op symptoomrapportering, worden waarschijnlijk meerdere onbekende pathologieën onder één noemer gebracht. Deze heterogeniteit maakt het nog moeilijker om genetische risicofactoren te vinden. Gelukkig heeft een bedrijf, PrecisionLife genaamd, een nieuwe (gepatenteerde) analysemethode ontwikkeld die zich richt op het identificeren van subgroepen in genetische analyses. Terwijl studies meestal kijken naar verschillen in enkele DNA-letters, kan deze aanpak screenen op combinaties van kenmerken, zogenaamde ziektesignaturen. In 2022 publiceerde PrecisionLife een analyse van patiënten in de UK Biobank die 14 genen identificeerde als waarschijnlijk geassocieerd met ME/cvs. De auteurs hopen hun resultaten te repliceren met de grotere dataset die DecodeME zal opleveren.
Langzaam maar diep ademhalen
Dit jaar verscheen ook de beste studie tot nu toe over cardiopulmonale inspanningstesten bij ME/cvs. In het verleden hebben talloze studies verschillen gerapporteerd tussen ME/cvs-patiënten en (sedentaire) controles wanneer zij op een hometrainer werden gezet. Vrijwel al deze studies leden echter aan dezelfde tekortkomingen. Ze maakten geen gebruik van geblindeerde beoordelingen, ze gebruikten geen gestandaardiseerde criteria voor piekinspanningen, en, nog belangrijker, ze gebruikten geen op fitheid afgestemde controles. Zonder deze kunnen we niet weten of verschillen in inspanningstestresultaten te wijten zijn aan ME/cvs of een secundair gevolg zoals een lager fitheidsniveau of het niet bereiken van piekinspanning tijdens de test.
De studie van Dane Cook en zijn collega’s is de eerste waarbij alle drie bovengenoemde methodologische waarborgen zijn gebruikt. De gegevens waren afkomstig van 214 ME/cvs-patiënten en 189 controles die deelnamen aan het MCAM-project (Multi-site Clinical Assessment of ME/CFS), gecoördineerd door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
Toen Cook en collega’s de gegevens analyseerden zoals eerdere studies deden, vonden ze veel van de verschillen die eerder waren gemeld. ME/cvs-patiënten produceerden minder watt, hadden een lager zuurstofverbruik en hun hartslag was lager. Maar toen zijn team controleerde voor verschillen in fitheid door de gegevens uit te drukken ten opzichte van het piekzuurstofverbruik van elk individu (en door resultaten te verwijderen die wel de piekinspanning bereikten) ontstond een ander beeld.
Nu zijn veel van die verschillen verdwenen. Zoals de auteurs uitleggen, geven de resultaten “aan dat veel van de cardiopulmonale verschillen die in eerdere studies zijn gerapporteerd, worden verklaard door verschillen in aerobe conditie, en bijgevolg inspanningstijd, en geen pathofysiologische kenmerken zijn van ME/cvs.” Er was bijvoorbeeld weinig bewijs voor het idee dat de hartslag van ME/cvs-patiënten niet voldoende stijgt bij toenemende inspanning, wat anderen chronotrope intolerantie noemden. Cook en collega’s vonden ook geen verschil in de lactaatrespons in rust, tijdens inspanning of tijdens de herstelfase.
Slechts een paar kleine verschillen tussen ME/cvs-patiënten en controles bleven over na aanpassing voor fitheid, maar ze zijn wel interessant. Cook en collega’s vonden een speciaal ademhalingspatroon gekenmerkt door hogere ademhalingsvolumes en een lagere ademhalingsfrequentie. Met andere woorden, ME/cvs-patiënten ademden langzamer en dieper, ook al deden ze dezelfde inspanning als de controles. Cook en collega’s denken niet dat dit ademhalingspatroon een probleem weerspiegelt met de longen of het hart en het pompen van zuurstof naar de rest van het lichaam. In plaats daarvan vermoeden ze dat het iets te maken kan hebben met een slechte zuurstoftoevoer in de skeletspieren.
De studie naar Mestinon
Dit brengt ons bij Harvard-onderzoeker David Systrom. Zijn team is gespecialiseerd in invasieve cardiopulmonale inspanningstesten (iCPET), een procedure waarmee onderzoekers de gasuitwisseling en de bloedstroom door de slagaders kunnen meten terwijl patiënten een inspanningstest doen. Systrom doet al enige tijd iCPET op patiënten met onverklaarbare inspanningsintolerantie. Hij ontdekte dat een subgroep een abnormaal lage biventriculaire vullingsdruk of “preload failure” had, die niet kon worden verklaard door een bekende hartaandoening. Zoals ons onderzoeksoverzicht uit 2021 aantoonde, voldeden de meeste van deze patiënten aan de diagnosecriteria van ME/cvs. Sommigen hadden een hoge pulmonale bloedstroom, maar waren minder efficiënt in het onttrekken van zuurstof. Net als de studie van Cook, lijkt het onderzoek van Systrom te wijzen op een probleem met de zuurstoftoevoer naar de spieren.
In 2022 vervolgde Systrom zijn bevindingen met een gerandomiseerde studie met het geneesmiddel pyridostigmine (beter bekend onder de handelsnaam Mestinon). Mestinon werkt door de afbraak van acetylcholine te remmen, een neurotransmitter die belangrijk is voor spiercontractie. Systrom dacht dat Mestinon de cardiale output en de inspanningsprestaties van zijn ME/cvs-patiënten zou verbeteren.
De resultaten van het onderzoek ondersteunen deze visie, maar de veranderingen waren klein en waarschijnlijk niet klinisch relevant. Het onderzoek keek ook alleen naar een acuut effect. Patiënten deden een iCPET, kregen een dosis van 60 mg Mestinon of een placebo, wachtten 50 minuten en deden opnieuw een iCPET. Het onderzoek vergeleek de verschillen tussen de eerste en tweede iCPET. Met andere woorden, het kan ons niet veel vertellen over de langetermijneffecten van Mestinon op symptomen van ME/cvs.
Metabolieten in het plasma
Er waren ook een paar interessante studies van de collaboratieve onderzoekscentra voor ME/cvs in de Verenigde Staten.
Het team van Ian Lipkin aan Columbia analyseerde 888 metabole verbindingen in het plasma van 106 ME/cvs-patiënten en 91 gezonde controles. Patiënten hadden lagere niveaus van carnitine en lagere niveaus van fosfolipiden, vooral plasmalogenen en fosfolipide-ethers. Volgens de auteurs wijst dit op een ontregeling van het “peroxisomaal metabolisme”. Peroxisomen zijn kleine, membraangebonden organellen die betrokken zijn bij diverse stofwisselingsprocessen, zoals de afbraak van vetzuren en aminozuren. Ze lijken veel op lysosomen, met als belangrijkste verschil dat enzymen van peroxisomen zuurstof nodig hebben om te functioneren. Bovendien vonden Lipkin en collega’s verhoogde niveaus van dicarboxylzuren bij ME/cvs-patiënten, waarbij ze stelden dat “onze resultaten in overeenstemming met eerdere literatuur wijzen op ontregeling van het peroxisomale metabolisme en de tricarbonzuurcyclus (TCA).”
Een andere indrukwekkende studie kwam van het onderzoeksteam van Maureen Hanson van de Cornell University. Zij testten 1157 metabolieten in het plasma bij 60 ME/cvs-patiënten en 45 gematchte gezonde controles. Het leuke van deze studie is dat zij metabolieten maten voor en na een dubbele cardiopulmonale inspanningstest. De twee inspanningstesten, die 24 uur na elkaar werden afgenomen, waren bedoeld om postexertionele malaise uit te lokken, zodat de onderzoekers konden zien welk effect dit had op het metabolisme van de patiënten.
Het leek een verschil te hebben gemaakt. Het aantal metabolieten dat significant verschilde tussen ME/cvs patiënten en controles nam aanzienlijk toe na de inspanningstesten. Het probleem was dat geen van de verschillen groot werd. Er was altijd een aanzienlijke overlap tussen de ME/cvs en de controlegroep. Hanson zei daarom dat geen van deze tests kan worden gebruikt als Biomarker voor de diagnose van patiënten. In plaats daarvan moeten de verschillen vooral gezien worden als aanwijzingen voor de onderliggende pathologie van ME/cvs.
Helaas is het niet duidelijk wat de aanwijzingen ons vertellen, mede omdat 224 van de in deze studie geteste metabolieten nog niet geïdentificeerd zijn (het is niet duidelijk wat ze doen en bij welke lichaamsprocessen ze betrokken zijn). In het algemeen wezen de gegevens echter op een verstoring van de vetstofwisseling. In de paper benadrukken Hanson en collega’s ook dat veel van de veranderde reactiepaden afhankelijk zijn van het glutamaatmetabolisme. Glutamaat is een aminozuur met verschillende functies in het lichaam. Het speelt bijvoorbeeld een belangrijke rol bij de overdracht van signalen tussen zenuwcellen. Glutamaat zelf was echter niet statistisch verschillend tussen patiënten en controles in de huidige studie, dus het valt nog te bezien of dit een waardevolle aanwijzing of een dood spoor is.
Het onderzoeksteam van Hanson heeft dit jaar weer een interessante studie gepubliceerd. Deze werd in oktober als preprint geplaatst en is nog niet gepeerreviewd en gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift. In deze kleinere studie van 30 ME/cvs-patiënten gebruikten de onderzoekers “single-cell RNA sequencing” (scRNA-seq), een relatief nieuwe techniek waarmee ze de genexpressie van individuele cellen konden bestuderen. Deze analyse werd ook gedaan voor en na een inspanningstest. Deze keer maakte de inspanningstest echter weinig verschil. De enige significante verandering werd gezien in het transcriptoom van bloedplaatjes. Die waren abnormaal vóór de inspanningstest bij ME/cvs-patiënten en werden normaal na de inspanning. Volgens de auteurs wees dit ofwel op een verlies van bloedplaatjes met een defect transcriptoom, ofwel op een grote infusie van nieuwe, normale bloedplaatjes na de inspanning. De belangrijkste afwijkingen die in deze studie werden gevonden, werden echter niet beïnvloed door inspanning en werden gezien in monocyten. Volgens de auteurs “zijn de transcriptomen van klassieke monocyten van ME/cvs-patiënten gericht op een profiel dat migratie van monocyten naar weefsel en verhoogde progressie naar een macrofaag lot bevordert.” De monocyten hadden ook genen geactiveerd die geassocieerd worden met het anti-inflammatoire cytokine IL-10, wat een tegenstrijdige boodschap lijkt te zijn. Hoewel de geavanceerde technieken die in de samenwerkende onderzoekscentra over ME/cvs worden gebruikt ons veel interessante gegevens hebben opgeleverd, is het niet altijd duidelijk wat ze betekenen.
Endotheeldisfunctie
Terwijl sommige onderzoeksgroepen over ME/cvs een grote reeks metingen proberen te verzamelen en dan zien waar de gegevens hen heen leiden, hebben andere groepen een bepaalde hypothese voor ogen. Verschillende groepen vermoeden bijvoorbeeld dat ME/cvs-patiënten aan endotheeldisfunctie lijden. Endotheelcellen vormen een laag die de bloedvaten bekleedt en de uitwisseling tussen bloed en omliggend weefsel regelt. Door stikstofmonoxide (NO) af te geven, een gas dat de spiercellen in de wanden van de bloedvaten ontspant, kunnen zij regelen hoeveel bloed en zuurstof er naar de weefsels stroomt.
Vorig jaar meldde de onderzoeksgroep van Francisco Westermeier dat verschillende microRNA’s die de productie van NO verminderen, verhoogd zijn bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Dit jaar volgden ze deze bevindingen op met een nieuw experiment. Ze kweekten endotheelcellen in het labo en ontdekten vervolgens dat deze minder goed in staat waren om NO te produceren wanneer ze in het plasma van ME/cvs-patiënten werden gebracht in vergelijking met het plasma van gezonde controles.
Een Duitse onderzoeksgroep, waarvan Carmen Scheibenbogen deel uitmaakt, volgt een soortgelijke hypothese. Ze testten de reactieve hyperemie-index (RHI) bij 14 patiënten die ME/cvs ontwikkelden na COVID-19. De RHI is een maat voor de vaatfunctie die het vermogen beoordeelt van de bloedvaten om zich te verwijden in reactie op een toename van de bloedstroom. Vijf van de veertien ME/cvs-patiënten hadden een verlaagde RHI, terwijl dit bij geen van de controles het geval was. Een verlaagde RHI werd ook gevonden bij 5 van de 16 Long Covid-patiënten die geen ME/cvs hadden. Deze Duitse onderzoeksgroep rapporteerde ook dat concentraties van Endotheline-1 (ET-1) significant verhoogd waren bij ME/cvs- en Long Covid-patiënten in vergelijking met controles.
Dit is interessant omdat deze bevinding ook werd gerapporteerd in de Spaanse studie van 67 ME/cvs-patiënten en 48 gezonde controles. In tegenstelling tot NO is ET-1 een krachtige vasoconstrictor, wat betekent dat het de bloedvaten doet vernauwen. Deze Spaanse groep vond ook verhoogde niveaus van vasculaire celadhesiemolecule-1 (VCAM-1), een eiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van endotheelcellen. Het speelt een rol bij de rekrutering van witte bloedcellen naar ontstekingshaarden. In tegenstelling tot ET-1 correleerden de niveaus van VCAM-1 echter niet goed met de ernst van de symptomen bij ME/cvs-patiënten.
Bloedklonters en ATG-13: overdreven onderzoek?
Dit brengt ons bij ons volgende onderwerp: bloedstolsels!
U hebt er waarschijnlijk over gehoord omdat deze onderzoekspiste veel aandacht kreeg in de media. De Zuid-Afrikaanse fysioloog Resia Pretorius en de Britse biochemicus Douglas Kell stelden dat Long Covid-patiënten lijden aan een overmaat aan kleine bloedklonters en dat deze de aanhoudende symptomen na COVID-19 verklaren. Hun onderzoeksteam beweerde verder dat de symptomen van Long Covid met succes kunnen worden behandeld door anticoagulantia en antiplaatjestherapie om microklontering te voorkomen. Terwijl sommige onderzoekers waarde zagen in deze theorie, reageerden anderen sceptisch en zeiden dat zij er geen bewijs voor konden vinden bij hun Long Covid-patiënten, bijvoorbeeld in capillairrijke organen zoals de longen en de nieren. Uit wanhoop en bij gebrek aan betere behandelingsmogelijkheden hebben veel Long Covid-patiënten al experimentele tests en behandelingen ondergaan voor de veronderstelde microklonters in hun bloed.
Dit jaar publiceerden Pretorius en Kell een studie over microklonters bij ME/cvs-patiënten. In hun paper stellen zij dat de oppervlakte van plasmabeelden die microklonters bevatten meer dan 10 keer groter was in het plasma van ME/cvs-patiënten dan in dat van gezonde controles. Beeldinterpretatie is echter zeer subjectief en het is onduidelijk of de onderzoekers goed geblindeerd waren voor de ME/cvs-status. Zij voerden ook trombo-elastografie (TEG) uit, een meer objectieve methode om de efficiëntie van de bloedstolling te testen. Er werd een afwijking gevonden in de snelheid van stolselvorming (alfa en MRTG), maar er waren geen significante verschillen in stollingstijd, maximale amplitude of totale trombusvorming. De auteurs merken op dat “de mate van hypercoagulabiliteit van de ME/cvs-groep niet zo ernstig was als eerder gerapporteerd bij diabetes, acute SARS-CoV-2-infectie, of Long COVID/PASC.” Dit maakt het vrij onwaarschijnlijk dat deze bloedklonters de oorzaak zijn van de karakteristieke symptomen van ME/cvs zoals malaise na inspanning. Kell heeft ook beweerd dat bloedklonters voorkomen bij meerdere andere aandoeningen, niet alleen bij Long Covid of diabetes, maar ook bij reumatoïde artritis en lupus, waardoor de hele theorie nogal twijfelachtig wordt.
Een andere onderzoeker die denkt bewijs van stolling te hebben gevonden, is Avik Roy, de chief scientific officer van Simmaron Research. Zijn team vond eiwitaggregatie in een kleine steekproef van 7 ME/cvs-patiënten. Ze vermoedden dat dit wees op een defect in autofagie, het opruim- en recyclageproces van cellen. Ze onderzochten dit verder en vonden dat het autofagiegerelateerde eiwit ATG13 verhoogd was in het serum van ME/cvs-patiënten. In plaats van dit te bevestigen in een grotere steekproef, gingen Roy en collega’s door met verdere experimenten. Ze merkten dat het serum van ME/cvs-patiënten de productie van reactieve zuurstofcomponenten (ROS) en stikstofoxide (NO) in microgliale cellen opriep. Het leuke van deze studie is dat toen zij ATG13 neutraliseerden, de productie van ROS en NO in microgliale cellen sterk verminderde. Al deze experimenten werden echter uitgevoerd bij slechts een handvol ME/cvs-patiënten en dus zijn de resultaten niet zo robuust.
Roy heeft zijn experimenten met ATG13 voortgezet met een muismodel dat met sterke uitspraken op sociale media werd aangekondigd. In november tweette Simmaron Research: “we zijn iets groots op het spoor: een behandelbare route voor PEM. De implicaties zijn enorm. We geloven niet alleen dat de chemische route waarbij het ATG-13-eiwit betrokken is, een boosdoener is bij PEM, we geloven ook dat het kan worden aangegrepen voor geneesmiddelen. Er is hoop voor behandeling!” Helaas ondersteunen de gegevens deze beweringen niet. Wij hopen dat Roy en Simmaron deze boude beweringen in 2023 met nieuwe publicaties kunnen staven.
Postinfectieuze syndromen
Postinfectieuze syndromen zijn historisch gezien over het hoofd gezien in de geneeskunde, maar krijgen nu meer aandacht tijdens de huidige COVID-19-pandemie. Jan Choutka schreef een mooi overzicht over dit onderwerp in Nature Medicine. Hij belicht hoe langdurige symptomen niet alleen zijn gerapporteerd na COVID-19, maar na diverse infecties, waaronder polio, de ziekte van Lyme, ebola, dengue, het Epstein-Barrvirus enz. Dit jaar zijn er nieuwe publicaties verschenen over “een onderschatte last van chronische restverschijnselen na een infectie” na knokkelkoorts en andere virale respiratoire ziekten. Uit een Nederlandse studie die gebruik maakte van het Lifelines-cohort, bleek dat ongeveer 12% van de patiënten aanhoudende symptomen heeft die kunnen worden toegeschreven aan COVID-19. In de VS bleek uit een prospectieve studie van John Aucott en collega’s dat deelnemers met een voorgeschiedenis van de ziekte van Lyme 2-3 keer meer kans hadden om matige of ernstige vermoeidheid te rapporteren dan deelnemers zonder.
Florence Brelier en collega’s pakten het anders aan, maar kwamen tot dezelfde conclusie. Zij bekeken de dossiers van de Britse eerstelijnszorg en ontdekten dat patiënten met een acute ziekte van Lyme vervolgens 2-3 keer meer kans hadden om de diagnose vermoeidheid te krijgen en 16 keer meer kans om de diagnose ME/cvs te krijgen. Het aantal patiënten met een diagnose ME/cvs in de studie was slechts 17, waardoor het moeilijk is sterke conclusies te trekken, ook al was de gevonden effectgrootte vrij groot. Een ander probleem is de betrouwbaarheid van de diagnoses in de dossiers van de eerstelijnszorg. De auteurs konden echter patiënten met de ziekte van Lyme en controles per huisarts matchen. Daarom zou onderdiagnose van vermoeidheid of ME/cvs minder een probleem zijn, omdat het geen verschil zou verklaren tussen groepen die naar dezelfde huisarts gingen. De meest waarschijnlijke verklaring is dat chronische Lyme en ME/cvs beide soortgelijke gezondheidsproblemen beschrijven na een acute Borrelia-infectie.
Op naar het Long Covid-onderzoek. Een van de meest indrukwekkende studies van het jaar werd gepubliceerd door een samenwerking tussen de teams van David Putrino van Mount Sinai en Akiko Iwasaki van Yale. Zij vergeleken 99 Long Covid-patiënten met gezonde, niet-geïnfecteerde controles en controles die met SARS-CoV-2 waren geïnfecteerd maar geen aanhoudende symptomen hadden. Putrino & Iwasaki gebruikten complexe immunologische tests die verschillende (subtiele) verschillen tussen Long Covid-patiënten en de andere groepen aantoonden. Ze gebruikten ook een nieuwe aanpak om te testen op antilichamen, Rapid Extracellular Antigen Profiling (REAP) genaamd, maar hier werden geen betekenisvolle verschillen gevonden. Het belangrijkste resultaat kwam, nogal verrassend, van het stresshormoon cortisol. Bij Long Covid-patiënten waren de niveaus van cortisol in het plasma ongeveer de helft van die gevonden bij gezonde of herstellende controles. Cortisol is vaak onderzocht bij ME/cvs en de resultaten waren op zijn zachtst gezegd tegenstrijdig. Het is ook een hormoon dat niet erg specifiek is en gemakkelijk beïnvloed kan worden door verschillende gedragspatronen.
Nulresultaten
Dan zijn er een paar studies die een vermelding verdienen, niet omdat ze intrigerende bevindingen opleverden, maar omdat ze nulresultaten rapporteerden die nuttig zouden kunnen zijn voor verder ME/cvs-onderzoek.
De eerste is een studie van de ELISA Autoantibody Assay van het Duitse bedrijf Celltrend. Deze test is gebruikt in eerder ME/cvs-onderzoek, bijvoorbeeld om aan te tonen dat patiënten verhoogde autoantilichamen hebben tegen beta-adrenerge en muscarine cholinerge receptoren. Veel patiënten hebben ook betaald om deze tests te laten doen. Dysautonomia International was sceptisch over de test en financierde een studie om de betrouwbaarheid ervan te testen. Monsters van POTS-patiënten en -controles werden geblindeerd naar Celltrend gestuurd. De onderzoekers kregen merkwaardige resultaten terug. Het percentage POTS-patiënten en gezonde controles die boven de diagnostische drempelwaarden vielen, verschilde voor geen van de geteste autoantilichamen. Bovendien had 98,3% van de POTS-patiënten en 100% van de controles autoantilichaamconcentraties tegen α1 adrenerge receptoren boven de door de fabrikant opgegeven seropositieve drempelwaarde. Wij hopen dat dit probleem met de CellTrend-assay zal worden opgelost voordat deze wordt gebruikt in toekomstig ME/cvs-onderzoek.
Een Israëlische onderzoeksgroep gebruikte een relatief nieuwe methode genaamd “phage immunoprecipitation sequencing” (PhIP-Seq) om te testen op antilichamen tegen darmmicrobiota en virale antigenen. Zij ontvingen bloedmonsters van 40 patiënten met ernstige ME/cvs uit de UK ME/CFS Biobank (UKMEB). Het aantal en de diversiteit van de totale antilichaamgebonden peptiden vertoonden geen significante verschillen tussen patiënten en gezonde controles. De onderzoekers vonden echter wel dat antilichaamresponsen tegen flagellinen oververtegenwoordigd waren bij ME/cvs-patiënten. Flagellinen vormen de staart van bepaalde soorten bacteriën om hun mobiliteit te vergroten (het Latijnse woord flagellum betekent “zweep”, vermoedelijk omdat de staart een zweepachtige beweging maakt).
Er was ook een Franse studie die keek naar voorspellers van herstel en substantiële verbetering bij 168 ME/cvs-patiënten. De patiënten die herstelden of verbeterden waren wat ouder toen ze de ziekte kregen, en ze werden eerder gediagnosticeerd dan de andere patiënten. Geen van de andere metingen, waaronder vermoeidheid, pijn, ernst van de PEM, een plotseling begin van ME/cvs enz, bleek een significante voorspeller. Een mogelijke verklaring is dat de steekproefomvang van de verbeterde groep te klein was, aangezien het percentage van herstel en verbetering slechts 8,3% respectievelijk 4,8% bedroeg.
Eervolle vermeldingen
Tot slot zijn er nog enkele eervolle vermeldingen die onze toplijst niet hebben gehaald en die we hieronder slechts kort zullen noemen.
Orji et al. publiceerden een prevalentiestudie in Australië op basis van primaire zorggegevens van 2015 tot 2019. De prevalentie van ME/cvs bij patiënten van 13 jaar of ouder werd geschat op ongeveer 1 op 1000, wat zich vertaalt in ongeveer 20.000 ME/cvs-patiënten in Australië. De auteurs waarschuwen echter dat dit waarschijnlijk een onderschatting is van de werkelijke prevalentie omdat niet alle gevallen van ME/cvs worden opgepikt in de eerstelijnszorg.
Vyas et al. voerden wat waarschijnlijk de grootste studie is naar de impact van ME/cvs op familieleden. Hun online enquête werd ingevuld door 1418 patiënten en hun familieleden uit 30 verschillende landen. Familieleden werden emotioneel het meest beïnvloed door zorgen, frustratie en verdriet en persoonlijk door gezinsactiviteiten, vakanties, seksleven en financiën.
Het onderzoeksteam van Bhupesh Prusty, een viroloog aan de Universiteit van Würzburg, was in staat om te zoeken naar herpesvirussen HHV-6 en EBV in 3 autopsies van ME/cvs-patiënten. Zij rapporteerden dat zij “overvloedig viraal miRNA hadden gevonden in verschillende regio’s van de menselijke hersenen en daarmee verbonden neuronale weefsels, waaronder het ruggenmerg, dat alleen bij ME/cvs-patiënten en niet bij controles is gedetecteerd.”
Brooke Scoles van de London School of Economics publiceerde een interessante studie als onderdeel van haar doctoraat. Ze haalde er commentaren uit van artsen op Reddit en analyseerde in welke termen ze verschillende ziekten bespraken. De resultaten voor ME/cvs bevatten meer dan vier keer meer negatieve taalwoorden dan de resultaten voor andere gestigmatiseerde ziekten zoals depressie.
Conclusie
Dat was het dan! Als er belangrijke ME/cvs-studies zijn die we gemist hebben, voel je vrij om ze in de commentaarsectie onder het artikel te plaatsen. We kijken nu al uit naar het lezen van de ME/cvs-studies van 2023 en hopen dat ze veel interessante bevindingen zullen brengen.
Beste wensen voor het nieuwe jaar aan allen!
© ME/CFS Skeptic, 31 december 2022.
https://mecfsskeptic.com/2022-looking-back-at-a-year-of-me-cfs-research/
Vertaling ME-gids.
7x wetenschappelijk onderbouwd
- ME-patiënten hebben tekorten in drie organen die van belang zijn voor de hormonale balansen in het lichaam, dit wordt de hypothalamus-hypofyse-bijnier as genoemd. Belangrijk is dat de tekorten die worden waargenomen bij ME-patiënten verschillen van de tekorten die worden waargenomen bij depressie.
- Cognitieve problemen worden vaak waargenomen, het vermogen van de hersenen om informatie te verwerken wordt vertraagd en het geheugen is aangetast. Belangrijk is dat de beperkingen niet consistent zijn met de aanwezigheid van psychische aandoeningen.
- De recentste resultaten uit fMRI beeldvormend onderzoek tonen aan dat ME-patiënten anders reageren op geluids- en visuele prikkels en geheugen. ME-patiënten hebben ook gewijzigde verbindingen tussen verschillende hersenregio’s die mogelijk verklaren waarom zij cognitieve beperkingen hebben.
- De recentste studies op het gebied van beeldvormend hersenonderzoek tonen ook aan dat ME-patiënten wijdverspreide herseninflammatie (neuroinflammatie) hebben en verhoogd lactaat in de hersenen. Ruggenmergvocht bevat bij ME/cvs ook toegenomen niveaus van eiwitten die betrokken zijn bij beschadiging en reparatie van weefsel.
- ME-patiënten hebben gebrek aan “energie” omdat hun cellen een probleem hebben met het genereren (en/of mogelijk gebruiken) van energie uit zuurstof (aerobe metabolisme), suiker (anaerobe metabolisme), lipiden (vetzuur oxidatie) en aminozuren.
- Veel studies hebben gerapporteerd dat ME-patiënten immuunproblemen hebben. Zo zijn bijvoorbeeld de niveaus in het bloed van pro-inflammatoire signalerende proteïnen (cytokinen) significant hoger bij ME-patiënten, waarbij de ziekste patiënten de hoogste niveaus van cytokinen in hun bloed hebben.
- Tot slot hebben meerdere studies aangetoond dat ME-patiënten door inspanning zieker worden, dat zij verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines, een lagere hartslag, lagere bloeddruk en een lager aeroob metabolisme hebben.
Met dank aan Dr. Mark Guthridge voor het kort samenvatten van dit artikel op Twitter.