Nu 2026 begonnen is, is het ook weer tijd om de meest interessante onderzoeken van 2025 naar ME/cvs te bekijken. Ook deze keer maakte ME/CFS Skeptic een blog over dit jaar wat hieronder letterlijk vertaald, met toestemming, is overgenomen.
11 augustus 2025
DecodeME is het grootste DNA-onderzoek ooit naar ME/cvs. Het onderzoek werd uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk, met de hulp van duizenden mensen met ME/cvs. Op 6 augustus 2025 deelde het DecodeME-team hun eerste grote resultaten. De resultaten geven een idee over wat maakt dat sommige mensen ME/cvs ontwikkelen na bijvoorbeeld een infectie en anderen niet.
Dit artikel legt op een eenvoudige manier uit wat de onderzoekers hebben ontdekt en waarom dit belangrijk is voor iedereen die te maken heeft met ME/cvs.
DecodeME is een wetenschappelijk onderzoek dat probeert te begrijpen waarom sommige mensen ME/cvs krijgen. De onderzoekers vergelijken het DNA van mensen met ME/cvs met dat van mensen die gezond zijn. DNA is het erfelijk materiaal in je lichaam. Het bepaalt bijvoorbeeld je haarkleur, maar ook hoe je lichaam werkt.
In dit onderzoek deden 15.579 mensen met ME/cvs mee en 259.909 mensen zonder ME/cvs. Dat is een enorm aantal, wat de resultaten betrouwbaar maakt.
Bij mensen met ME/cvs zijn acht verschillen in het DNA gevonden. Die verschillen komen vaker voor bij mensen met ME/cvs dan bij gezonde mensen. Dat is belangrijk, want DNA verandert niet door de ziekte zelf. Als er een verschil in het DNA zit, was dat er al voordat iemand ziek werd.
Deze verschillen kunnen dus aanwijzingen geven over wat ME/cvs veroorzaakt. Ze laten zien dat er iets mis kan zijn in bepaalde processen in het lichaam.
De verschillen in het DNA wijzen op een aantal systemen in het lichaam:
Het immuunsysteem – Dat is het systeem dat je lichaam beschermt tegen virussen en bacteriën. Veel mensen met ME/cvs vertellen dat hun klachten begonnen na een infectie, zoals een virus. In het DNA van mensen met ME/cvs zijn veranderingen gevonden die te maken hebben met hoe het immuunsysteem werkt.
Het zenuwstelsel – Dit is het netwerk van zenuwen dat signalen door je lichaam stuurt. Sommige DNA-verschillen komen voor in genen die ook in verband worden gebracht met chronische pijn of hoe het lichaam signalen verwerkt. Dat kan iets zeggen over waarom mensen met ME/cvs vaak overgevoelig zijn voor licht, geluid of aanraking.
Celwerking en energie – Er zijn ook aanwijzingen dat sommige cellen in het lichaam van mensen met ME/cvs anders werken. Dit kan bijdragen aan het extreme gebrek aan energie dat veel mensen met ME/cvs ervaren.
Deze genen laten zien dat een en andere mis gaat in het systeem van mensen die deze genen hebben. Het zou mogelijk kunnen verklaren waarom sommige mensen ook een auto-immuunziekte hebben. Er is geen hard bewijs dat ME/cvs het risico op kanker of andere ziekten verhoogt. Daar is meer onderzoek voor nodig.
Dit is de eerste keer dat er op zo’n grote schaal bewijs is gevonden dat ME/cvs samenhangt met genetische verschillen. Het bevestigt dat ME/cvs een lichamelijke ziekte is en geen psychisch probleem. Dat wisten mensen met ME/cvs natuurlijk al, maar nu is er hard wetenschappelijk bewijs dat dit ondersteunt.
Bovendien geeft het richting aan verder onderzoek. Als we weten welke processen in het lichaam een rol spelen, kunnen onderzoekers kijken of daar ook medicijnen of behandelingen voor zijn. Dat kan in de toekomst leiden tot betere zorg.
Op korte termijn verandert er misschien nog niet zoveel in de praktijk. Er is nog geen medicijn of test beschikbaar op basis van deze resultaten. Maar dit onderzoek is wel een grote stap vooruit:
DecodeME is nog niet klaar. De onderzoekers gaan verder met het analyseren van de gegevens. Ze willen onder andere onderzoeken of mensen met ME/cvs die na een infectie ziek werden, andere DNA-kenmerken hebben dan mensen die op een andere manier ziek werden. Ook wordt gekeken naar verschillen tussen mannen en vrouwen, en naar hoe ernstig de klachten zijn.
Daarnaast wordt het hele onderzoeksbestand beschikbaar gesteld aan andere wetenschappers, zodat ook zij er verder mee kunnen werken.
Op donderdag 14 augustus 2025 organiseert DecodeME een online bijeenkomst waarin de onderzoekers uitleg geven over deze resultaten en vragen beantwoorden. Iedereen die geïnteresseerd is, kan zich daarvoor aanmelden. Er zijn helaas maar 500 plaatsen beschikbaar, maar mocht het niet lukken om te kijken dan komt de opname daarna ook op hun website te staan. Ook proberen we of we als ME/cvs Vereniging het webinar kunnen volgen en daarna een update kunnen plaatsen.
Wil je meer weten of het webinar volgen? Ga dan naar de website van DecodeME: https://www.decodeme.org.uk/initial-dna-results/
Er was over deze uitkomst een grote aandacht door de media en andere organisaties. Je kunt een deel van deze media hier onder vinden. Let wel dat sommige artikelen achter een betaalmuur zitten en wellicht niet helemaal te lezen zijn.
United Kingdom:
Van DecodeME zelf een uiterst goede blog
BacME gaf deze reactie en ME Research met deze reactie
David Tuller interview met Chris Pointing van DecodeME en zijn blog
Diverse media: The Times; The Guardian; IFL Sience; ABC Listen; The Straits Times; Channel 4 news
USA:
The New York Post
Belgie:
Nieuwsblad en De Specialist
Frankrijk:
Courrier International en Trust my Sience
Nederland:
Dagblad Trouw
Voor mensen met ME/cvs is dit onderzoek een belangrijk moment. Het laat zien dat er echt iets mis is in het lichaam, dat het meetbaar is, en dat het serieus onderzocht wordt. Het betekent erkenning, maar ook hoop op betere zorg in de toekomst.
De studie (engels) vind je hier
Datum interview met dr. Raijmakers: 12 maart 2024
Dr. Raijmakers is projectleider van Converging neurobiological and immune pathways in myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome (ME/CFS) and post-infectious fatigue syndromes (PIFS). We stelden dr. Raijmakers een aantal vragen.
1. Kun je iets vertellen over je achtergrond?
Ik heb geneeskunde in Nijmegen gestudeerd. Aan het eind van de coschappen ben ik een wetenschappelijke stage gaan doen. Wetenschap bleek het leukste stukje van de master te zijn.
Ik kreeg een promotieplek bij het laboratorium waar ik nog steeds werk. Het ging om Immunopathologie bij het Q-koortsvermoeidheidssyndroom (QVS): inflammatie (ontsteking) en immunologie. De aandacht wordt nu uitgebreid naar ME/cvs, post Lyme en post COVID, maar ook andere ziektebeelden.
Na het promotieonderzoek ben ik doorgegaan met het huidige onderzoek. Daarvoor ben ik benaderd door Jos Bosch. Ik werk daarnaast ook nog als arts.
Eerst wilde ik interne geneeskunde doen, maar het sociale deel van de geneeskunde trekt me toch meer en daarom ben ik de opleiding tot huisarts gaan doen. Die heb ik net afgerond.
2. Wat is je binding met ME/cvs?
Vanuit Q-koorts onderzoek heb ik veel mensen gezien met soortgelijke klachten. Het is een puzzel die moeilijk op te lossen is. Net zo belangrijk is het sociale deel, om mensen als geheel te kunnen bekijken.
In welk opzicht het sociale deel?
Je ziet wat voor impact de ziekte heeft en welke factoren invloed hebben op de ziekte. Als je zolang ziek bent, gebeurt er heel veel in je omgeving.
Er gebeuren nare dingen die nogal eens worden vergeten. Denk aan gezinnen die uiteenvallen, aan de gevolgen voor werk, relaties die verbroken worden, communicatie met de gezondheidszorg. Het is belangrijk om breder te kijken dan alleen labuitslagen en scans om iemand te kunnen helpen.
3. Hoe ben je betrokken geraakt bij of wat heeft je interesse gewekt voor biomedisch onderzoek naar ME/cvs
In eerste instantie begon dat via QVS.
De problematiek is nog zo onopgelost, zo breed en zo complex. Ook metabole processen (stofwisseling van de cel) en vele andere biologische factoren zijn van belang. Het is mogelijk niet alleen immunologisch.
Het is een van de grote mysteries in de geneeskunde. Mooi om aan te kunnen werken. Ik kan er niet tegen als wordt gezegd: er is niks gevonden dus je hebt niks.
We weten nog niet wat er speelt, wat we moeten meten en hoe we het moeten meten. Ik ben nieuwsgierig naar hoe we dit op kunnen lossen en hoe het dan wel kan.
4. Wat voor beeld heb jij van ME/cvs? Heeft het traject tot nu toe invloed gehad op je inzichten?
Het is een complex beeld dat nog onopgelost is. Er zijn nog veel uitdagingen op medisch gebied, maar ook op gebieden daaromheen (denk aan herkenning en erkenning).
Op dit moment hoop je dat mensen met ME/cvs van hun klachten herstellen. Zo niet, dan zijn de gevolgen namelijk veel verstrekkender dan alleen de klachten die mensen ervaren.
5. Je hebt de Long Term Follow Up (LTFU) voor de Qure study gedaan (onderzoek naar de behandeling bij Q-koorts vermoeidheidssyndroom).
De CGT/GET groep die cognitieve gedragstherapie volgde met een vastgelegde activiteitenopbouw stond er na een jaar slechter voor dan de placebo (nepgeneesmiddel) groep.
Toch raadde je CGT booster sessies aan. Hoe verhoudt zich dat tot je huidige onderzoek?
Ik ben van mening dat lichaam en geest niet gescheiden zijn. CGT kan bij sommige mensen helpen of in ieder geval ondersteunen. Bij de Qure studie zagen we na verloop van tijd een terugval in de CGT groep. Misschien is dat dan toch een biomedische / immunologische invloed die doorzet.
De toepassing van CGT/GET zou je heel individueel per persoon moeten bekijken. Als iemand een ontzettende prijs betaalt moet je natuurlijk evalueren of dit de juiste aanpak is voor die persoon.
Als iemand CGT zonder inspanningsmodule doet dan praat je vooral over mogelijke ondersteuning. Je moet het proces van een behandeling altijd aan mensen blijven toetsen en aanpassen daar waar nodig.
Dat lijkt dan meer op pacing, waar men wegens een gebrek aan bewijs en vanwege het risico op schade ten gevolge van CGT met tijdcontingente activiteitenopbouw op over gaat?
Dat komt inderdaad wat meer in de buurt van pacing.
6. Je hebt ook onderzoek gedaan naar neuroinflammatie bij CVS en QVS.
Daar vond je geen tekenen voor ontsteking in het centrale zenuwstelsel.
Er zijn echter studies met nieuwere technieken bij fibromyalgie, GWS (en long-COVID en Lyme?) die wel neuroinflammatie lieten zien.
Waarom hebben jullie daar niet ook direct gebruik van gemaakt in plaats van oudere technieken te gebruiken?
Deze studie heeft heel lang geduurd. Bij aanvraag en start waren die nieuwe generaties tracers er simpelweg nog niet. In Japan had men deze studie al gedaan met dezelfde tracers die wij hebben gebruikt.
Het pleit ervoor om veelbelovende onderzoeken te bevestigen. Daarom deden we dat. Ik ben ook van mening dat we dit vaker moeten doen in ME/cvs onderzoek.
Waar zit de pathofysiologie (de ziektebron)? Ik vermoed dat er toch een ontstekingsproces is in het centrale zenuwstelsel. Dat zou een hele hoop bevindingen die we steeds half-half doen aan elkaar kunnen verbinden.
Het brein is een zwarte doos. Je komt er niet bij. Je kunt het moeilijk onderzoeken. Ik denk dat er een immunologische verandering is in de microgliacellen die een langdurig laaggradig ontstekingsproces in stand houden. (Microgliacellen zijn de immuuncellen van het brein.)
7. Wat houdt jouw huidige onderzoek in? Waar richt het zich op? Je gaat PIFS/PAIS met elkaar vergelijken. PIFS = Post Infectieuze Vermoeidheid Syndromen. PAIS = Post Acute Infectieuze Syndromen.
Het gaat om de vraag of post Covid, post Lyme, QVS en ME/cvs (bijvoorbeeld post EBV (de ziekte van Pfeiffer)) verschillend zijn.
Moeten we ze wel apart onderzoeken? Mijn gevoel zegt dat het dicht bij elkaar zit. Immunologisch, eiwitanalyse, metabole processen, we gaan alle losse puzzelstukken bij elkaar brengen. Daarmee willen we de kennis van het gebied verstevigen
8. Wat vraagt dit van patiënten? Hoe heb je de doelgroep bepaald die je onderzoekt?
De patiëntgegevens en lichaamsmaterialen van ME/cvs patiënten worden verzameld door NMCB (het onderzoeksconsortium onder leiding van Jos Bosch).
Ik help mee bij het opzetten van de inclusieprocedures. De procedures om patiënten mee te nemen in het onderzoek.
Wie heeft dan de diagnose gesteld en op welke gronden? Daar wordt veel over gesproken bij inclusie in het NMCB. Hoe is de diagnose gesteld, is die goed gesteld ? etc.
Het NMCB houdt de DSQ vragenlijsten aan voor ME/cvs criteria met regels voor in- en exclusie die bijvoorbeeld kijken naar bijkomende ziektebeelden die de klachten kunnen verklaren. Ik volg met mijn onderzoek de criteria van het NMCB en daarmee de internationale databasen en biobanken
Verder denk ik mee hoe je patiënten het beste kunt aanschrijven.
9. Je werkt samen met COFFI (Collaborative on Fatigue Following Infection). Waaruit bestaat die samenwerking?
De samenwerking bestaat uit het verbinden van de cohorten. COFFI omvat een aantal postinfectieuze cohorten waarin onderzoek naar ME/cvs kan worden gedaan.
Over de jaren heen is er ontzettend veel gemeten binnen ME/cvs patiëntengroepen, maar de uitslagen zijn telkens net wat verschillend.
Een mogelijke verklaring hiervoor ligt in het heterogene aspect van groepen waarin wordt gemeten. Denk hierbij bijvoorbeeld aan verschillen in ziekteduur/moment van meten, ontstaanswijze en gebruik van een passende controlegroep.
COFFI probeert dit probleem te omzeilen door ME/cvs te onderzoeken vanaf het moment van ontstaan, namelijk een infectie, en de periode die daarop volgt. Na een infectie zal, afhankelijk van het type infectie, ongeveer 5 tot 30% klachten passend bij ME/cvs ontwikkelen.
Wanneer we mensen tijdens een infectie includeren (bijvoorbeeld tijdens een uitbraak van Q-koorts of COVID) en over de tijd volgen, kunnen we het ontstaan van ME/cvs meten en direct vergelijken met mensen die wel herstellen van exact dezelfde infectie.
Het verschil tussen deze groepen over de tijd is natuurlijk ontzettend interessant wanneer we de ontstaanswijze van ME/cvs willen begrijpen.
Door in een homogenere groep te meten, hopen we bovendien dat we duidelijkere bevindingen kunnen doen, die we vervolgens kunnen doortrekken naar de wat meer heterogene ME/cvs groep.
Ik focus mij binnen COFFI op het biomedische stuk van deze metingen.
De patiëntengroep uit de PACE trial valt bijvoorbeeld niet onder COFFI, die patiënten zijn niet tijdens een infectie geïncludeerd en vervolgens meerdere maanden/jaren opgevolgd.
Nu ben ik bezig met een review over biomedische bevindingen binnen PIFS/PAIS.
10. Aan COFFI zijn wetenschappers verbonden die met hun onderzoeken een aanzienlijke bijdrage hebben geleverd aan overpsychologisering van de ziekte en daardoor aan leed bij de patiëntengemeenschap.
Het gaat bijvoorbeeld om wetenschappers van de PACE-Trial. Met wie van deze wetenschappers werk je samen?
Ik werk met name samen met Andrew Lloyd.
Dat is iemand die vanuit biomedische invalshoek is gestart maar is opgeschoven naar de psychosomatische insteek.
Ik ken hem vooral van zijn biomedische invalshoek waar hij enorm bedreven in is. Het is prettig om met hem samen te werken.
11. Je maakt gebruik van het gegevensbestand van COFFI. Wat is de doelgroep precies en welke gegevens gebruik je?
Op dit moment nog geen. We doen wel metingen in de Lyme prospect studie, maar die metingen vallen niet onder COFFI. Het zou mooi zijn als we bevindingen kunnen bevestigen aan de hand van samples (materialen) uit COFFI cohorten. Zij beschikken namelijk over ontzettend waardevolle data.
12. Wat is de stand van zaken voor jouw onderzoek?
Met het eigen project worden de eerste metingen al gedaan bij het Lyme prospect cohort. Dat gaat om diepe inflammatoire metingen en metabole metingen bij ontstaan van de ziekte en na zes weken.
Met de DSQ lijst (DePaul Symptoms Questionnaire) kijken we na welke mensen aan de ME/cvs criteria voldoen nadat ze klachten bleven houden na de Lyme infectie.
13. Wat is de gewenste opbrengst van je onderzoek? Wat zijn de doelen, wat is het belang daarvan voor de patiënten?
We onderzoeken hoe die verschillende beelden zich tot elkaar verhouden. We gaan veel diepe data verzamelen op het gebied van immunologie, epigenetica en metabole processen. We kijken of we diagnostische modellen kunnen maken en therapeutische doelwitten kunnen identificeren.
In een volgende ronde kunnen we dan hopelijk onderzoek doen naar diagnostische en behandelmogelijkheden. Dat is jaar 4 tot en met 8 van het NMCB onderzoeksproject.
We hebben ook een aanvraag ingediend voor een tussenstap via de post COVID ronde. Er zijn nieuwe technieken mogelijk om op basis van plasma heel veel pathofysiologische punten te onderzoeken.
Zo veel dat we bijna ieder pathofysiologisch mechanisme dat aan ME/cvs gelinkt is in een keer kunnen bekijken.
14. Op welke manier zijn patiëntvertegenwoordigers betrokken? In welke fasen hebben zij een rol? Welke rol is dat?
Er zijn 6 patiëntvertegenwoordigers van de ME/CVS Stichting en ME/cvs Vereniging. De deelname varieert aan de hand van de gezondheidstoestand.
Er is iemand die bijna overal bij zit en anderen nemen deel met meer tussentijd. Bijpraten gebeurt om de paar weken. Iedereen kan zoveel aansluiten als hij of zij wil.
15. Hoe ga je ermee om als patiënten aangeven dat ze wel aan een bepaald onderzoek willen deelnemen maar dat hun gegevens of lichaamsmaterialen verder niet mogen worden gedeeld?
We zijn allang blij dat mensen willen deelnemen. Patiënten zijn zelf in de lead. Als ze niet willen dan hoeft het niet. Het onderzoek loopt via de NMCB. Jos Bosch heeft in zijn interview daar iets over gezegd.
Dit interview met dr. Ruud P.H. Raijmakers werd eerder gepubliceerd in de NMCB Special Lees ME 49 van juni 2024.
Blijf ons volgen om op de hoogte te blijven van de voortgang van alle onderzoeken van het NMCB en het onderzoek van dr. Raijmakers. Wanneer we nieuwe informatie hebben over het onderzoek van dr. Raijmakers dan zullen we dat op onze website en sociale media delen. Wil jij meedoen aan o.a. het onderzoek van dr. Raijmakers? Je kunt je inschrijven op onze lijst met patiënten die graag willen deelnemen, mogelijk wordt je dan uitgenodigd voor onderzoeken.
Meer over het onderzoek van Ruud Raijmakers op de NMCB website
Meer over het onderzoek van Ruud Raijmakers op de website van ZonMw
Meer over de invloed van inspanning op het immuunsysteem bij ME in een artikel op onze website
2023 zal worden herinnerd als het jaar waarin artificiële intelligentie haar grote doorbraak maakte, maar wat bracht het voor het onderzoek naar ME/cvs? Nu het jaar zijn laatste hoofdstuk nadert, is het tijd om de meest interessante ME/cvs-onderzoeken van 2023 te beoordelen.
We beginnen met de intrigerende bevindingen gepubliceerd door Paul Hwang, een NIH-onderzoeker die grotendeels per ongeluk op ME/cvs stuitte.
Hwang deed onderzoek naar een heel andere ziekte, een genetische kanker met de naam Li-Fraumenisyndroom (LFS). Zijn laboratorium had aangetoond dat de mitochondriën van LFS-patiënten te veel energie produceren die kankercellen in hun voordeel gebruiken om zich te vermenigvuldigen.
Een LFS-patiënte genaamd Amanda Twinam schreef Hwang vervolgens dat ze leed aan invaliderende chronische vermoeidheid die niet gemakkelijk paste in zijn beeld van overactieve mitochondriën. Haar symptomen leken op ME/cvs. Zoals Hwangs studie uitlegt: “Ze meldde krampen in de spieren van haar onderste ledematen, vergelijkbaar met krampen die geassocieerd worden met zware inspanning maar die in rust optreden, en inspanningsintolerantie die dagen nodig had om te herstellen na fysieke inspanning.” Amanda vroeg zich af of ze een ander type mutatie had die haar langdurige vermoeidheid zou kunnen verklaren.
Hwang was geïntrigeerd en besloot Amanda te vergelijken met haar mannelijke broer of zus die de LFS-mutatie had maar geen chronische vermoeidheid of inspanningsintolerantie. Tijdens een van de onderzoeken liet hij beide broers en zussen een eenvoudige voetoefening uitvoeren. Met magnetische resonantie-spectroscopie kon Hwang aantonen dat Amanda’s cellen leden onder een traag herstel van fosfocreatine na de inspanningstest. Fosfocreatine is een stof die een sleutelrol speelt bij het leveren van energie tijdens korte uitbarstingen van intense activiteit. De test suggereerde daarom dat er iets abnormaals was in de energievoorziening van Amanda’s spieren. Interessant is dat een aantal oude onderzoeken naar ME/cvs, die begin jaren negentig werden uitgevoerd, soortgelijke bevindingen rapporteerden. Zo werd de eerste link met ME/cvs gelegd.
Hwang zette zijn experimenten voort om uit te zoeken wat de afwijking in fosfocreatine in Amanda’s spiercellen zou kunnen hebben veroorzaakt. Uiteindelijk stuitte hij op een eiwit met de naam WASF3 (Wiskott-Aldrich syndrome protein family member 3) als mogelijke boosdoener. Amanda had veel meer van dit eiwit in haar cellen dan haar broer. Van WASF3 is bekend dat het een rol speelt bij verschillende celfuncties zoals de organisatie van het cytoskelet, maar Hwang vermoedde dat het ook de mitochondriale functie kan verstoren.
Hij bewees dit met twee opmerkelijke experimenten. Ten eerste blokkeerde hij de expressie van WASF3 in kweekcellen van Amanda en ontdekte dat dit de mitochondriale functie herstelde. Ten tweede ontwikkelde het team van Hwang laboratoriummuizen waarin WASF3 tot overexpressie werd gebracht en dit leidde tot een verminderde inspanningscapaciteit en een verstoorde mitochondriale functie. En er valt nog meer te zeggen over dit eiwit. Interessant is dat een meta-analyse uit 2011 WASF3 al had aangewezen als een topkandidaatgen geassocieerd met ME/cvs, waardoor een tweede verband met ME/cvs werd gelegd.
Het is echter de derde link die het meest interessant is. Hwang kwam in contact met de onderzoekers van het intramurale NIH-onderzoek naar ME/cvs. Ze stemden ermee in om samen te werken en WASF3 te testen in de spiermonsters die ze verzamelden. Hwang en collega’s ontdekten dat de WASF3-concentraties ongeveer 40% hoger waren bij de 14 ME/cvs-patiënten vergeleken met de 10 controles.
Omdat de steekproeven klein waren, moeten we deze bevinding niet overdrijven. Hwang waarschuwde ook dat hij niet gelooft dat WASF3 de hoofdoorzaak is van ME/cvs. Hij vermoedt dat het slechts “één van de factoren is die het energietekort in de spieren mediëren”. Hij wil dieper graven en heeft al een idee over wat de oorzaak zou kunnen zijn van WASF3 overexpressie: endoplasmatische reticulum (ER)-stress.
Het ER is een uitgebreid netwerk van membranen in de cel dat werkt als een drukke fabriek waarin eiwitten worden gemaakt, gevouwen en voorbereid op verschillende taken. Als die fabriek onder stress komt te staan, heeft hij de neiging om fouten te maken. Hwang denkt dat overexpressie van WASF3 één van deze fouten zou kunnen zijn. Zijn team is nu op zoek naar medicijnen die zowel ER-stress als WASF3-concentraties kunnen verminderen. Hopelijk horen we in 2024 meer over deze spannende onderzoekslijn.
De eerste resultaten van DecodeME
In 2023 verschenen ook de eerste resultaten van de DecodeME-studie, de grootste ME/cvs-studie die de wereld ooit heeft gezien. Deze eerste resultaten bevatten nog geen genetische analyses, maar zijn gebaseerd op rijke vragenlijstgegevens die deelnemers invulden toen ze aan de studie deelnamen. Omdat het onderzoek zo groot is – het bevat gegevens van meer dan 17.000 ME/cvs-patiënten! – is het de moeite waard om de bevindingen nader te bekijken.
Twee derde van de deelnemers meldde een infectieus begin en bij de meeste deelnemers ontstond de ziekte ergens tussen de 25 en 50 jaar. Vrouw zijn, ouder zijn en de ziekte langer dan 10 jaar hebben, werden allemaal geassocieerd met een grotere ernst van de ziekte.
Wat het meest opviel, was de sterke vrouwelijke overheersing: 83,5% van alle deelnemers was vrouw. Hoewel deze cijfers vertekend kunnen zijn door verschillende vooroordelen (vrouwen kunnen bijvoorbeeld meer kans hebben om de diagnose ME/cvs te krijgen dan mannen), is het heel opmerkelijk dat het verschil zo groot was. Er waren 5 keer zoveel vrouwelijke als mannelijke deelnemers. Ter vergelijking, een recente review over chronische vermoeidheid toonde een veel zwakker vrouwelijk overwicht, waar slechts 58% van de patiënten vrouw was. Het hoge aantal vrouwelijke ME/cvs-patiënten is ook gevonden in verschillende prevalentiestudies, dus het zou ons iets belangrijks kunnen vertellen over de pathologie van ME/cvs.
De belangrijkste beperking van de DecodeME is dat deelnemers zelf rapporteerden dat ze de diagnose ME/cvs hadden gekregen van een zorgverlener. Het onderzoek omvatte geen klinisch onderzoek zoals de meeste ME/cvs-diagnosecriteria vereisen. Dat was een bewuste keuze omdat het anders onmogelijk zou zijn geweest om de enorme steekproefgrootte te bereiken die nodig is voor een genoomwijde associatiestudie.
De nieuwe prevalentieschatting van de CDC
Twee andere onderzoeken gebruikten een vergelijkbare aanpak: omdat ze geen klinische bevestiging van ME/cvs-diagnoses vereisten, konden ze een enorm aantal deelnemers bereiken.
De eerste werd een paar weken geleden gepubliceerd door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in de VS. Het bestaat uit een representatief gezinsonderzoek onder de Amerikaanse bevolking met meer dan 50.000 deelnemers. De vragen waren onder andere: “Heeft een arts of andere gezondheidswerker u ooit verteld dat u het Chronischevermoeidheidssyndroom (CVS) of Myalgische Encefalomyelitis (ME) had?” en “Heeft u nog steeds het Chronischevermoeidheidssyndroom (CVS) of ME?”. 1,3 procent zei ja op beide vragen.
Deze schatting is vergelijkbaar met Canadese volkstellingsgegevens uit 2014, maar veel hoger dan wat prevalentiestudies van de CDC hadden gevonden. Deze oudere onderzoeken vereisten klinisch onderzoek en vonden dat slechts 0,2 tot 0,4 procent van de bevolking aan ME/cvs leed en dat de meerderheid van deze patiënten ongediagnosticeerd was.
Dit verschil is zo groot dat het nauwelijks verklaard kan worden door toegenomen erkenning van ME/cvs, veranderingen in diagnostische praktijken of de COVID-19-pandemie. Het lijkt waarschijnlijker dat er iets mis is gegaan met het onderzoek. We vermoeden dat verwarring rond de term ‘chronisch vermoeidheidssyndroom’ de resultaten van de vragenlijststudies kan hebben vertekend. Deelnemers met andere vermoeidheidsproblemen dan ME/cvs (burn-out, slaapstoornis, idiopathische vermoeidheid, etc.) zouden ‘ja’ hebben geantwoord op de vraag als hen verteld was dat ze CVS of ME hebben. De leeftijdsverdeling van de CDC-enquête wijst in de richting van die verklaring. Het laat zien dat de prevalentie van ME/cvs het hoogst was in de groep van 60-69 jaar, wat in tegenspraak is met eerdere epidemiologische studies.
Hopelijk zal verder onderzoek deze discrepantie ophelderen. Een interessant vervolgonderzoek zou zijn om te testen hoeveel van de 1,3 procent die geïdentificeerd werden in het onderzoek, voldoen aan de diagnostische criteria van ME/cvs na een volledig klinisch onderzoek.
De studie onder verpleegkundigen
In een andere grote studie, gepubliceerd in 2023, namen onderzoekers contact op met meer dan 40.000 verpleegkundigen voor een vragenlijst per e-mail. 102 (0,2%) van de verpleegkundigen voldeden aan de Fukuda-criteria voor ME/cvs, terwijl nog eens 522 (1,2%) chronische vermoeidheid hadden maar zonder bijkomende symptomen. Het meest interessante resultaat van deze studie was dat toenemende leeftijd, BMI, roken, alcoholgebruik, enz. allemaal significante voorspellers waren voor ernstige vermoeidheid, maar niet voor de ME/cvs-groep.
Twee studies uit 2023 waren belangrijk vanwege hun nulresultaten.
De eerste keek naar naturalkillercellen (NK-cellen) en hun vermogen om andere cellen te beschadigen en te vernietigen; hun zogenaamde ‘cytotoxiciteit’. In het verleden werd verminderde NK-cytotoxiciteit vaak beschouwd als een van de weinige objectieve afwijkingen op het gebied van ME/cvs. Het rapport uit 2015 van het Institute of Medicine over ME/cvs noemde het bijvoorbeeld “een van de meest consistente bevindingen bij proefpersonen met ME/cvs”. In recentere jaren zijn er echter een paar studies geweest die geen verminderde NK-celfunctie vonden bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. In 2023 werd er een grote gepubliceerd die ook geen verschil kon vinden.
Dit was de Multi-Site Clinical Assessment (MCAM)-studie georganiseerd door de CDC. Het idee achter de MCAM-studie was om deelnemers aan te melden bij meerdere deskundige ME/cvs-klinieken in de VS en hen te onderwerpen aan hetzelfde protocol van testen en metingen. Dit maakt grotere steekproeven en nauwkeurigere schattingen mogelijk. Een eerdere MCAM-publicatie was in staat om verschillende misvattingen over de resultaten van inspanningstesten bij ME/cvs weg te nemen (zie onze review uit 2022 voor een bespreking van deze bevindingen). De resultaten over NK-cytotoxiciteit zouden ook opmerkelijke resultaten opleveren.
174 ME/cvs-patiënten werden gerekruteerd in 5 gespecialiseerde klinieken: de Mount Sinai-kliniek van Benjamin Natelson in New York, het Institute for NeuroImmune Medicine van Nancy Klimas in Miami, het Bateman Horne Center van Lucinda Bateman in Utah, The Open Medicine Clinic van Richard Podell in Californië en Sierra Internal Medicine van Daniel Peterson in Incline Village, Nevada.
Toen de NK-celfunctie van patiënten werd vergeleken met die van gezonde controles, waren hun waarden bijna exact hetzelfde. De onderzoekers keken ook naar subgroepen zoals patiënten met ernstige ME/cvs of patiënten met een plotseling begin van ME/cvs, maar deze hadden ook normale NK-celcytotoxiciteit. Er was ook geen significante correlatie tussen NK-functie en verschillende symptoomvragenlijsten.
We weten niet of dit het laatste woord is in het verhaal over NK-celfunctie bij ME/cvs, maar het laat wel zien dat we er niet vanuit kunnen gaan dat dit een vaststaande bevinding is. Sommige studies, zoals die van de Griffith University in Australië, waren al gericht op het proberen te verklaren van abnormale NK-celfunctie bij ME/cvs. De MCAM-studie suggereert dat we een stap terug moeten doen en eerst moeten proberen een sterkere basis te leggen.
Het andere belangrijke nulresultaat kwam van het team van Ian Lipkin van Columbia University. Lipkin is een van de meest gerenommeerde virusexperts ter wereld en wordt vaak geraadpleegd door overheden en media over dit onderwerp.
In zijn ME/cvs-studie uit 2023 stelde Lipkin een van de grondigste screenings op virusdeeltjes in de ME/cvs-historie samen. Zijn team gebruikte twee grote cohorten van meer dan 100 ME/cvs-patiënten om hun bloed, ontlasting en speeksel te bestuderen. Ze gebruikten verschillende complexe screeningsmethoden (MassTag PCR, VirCapSeq, Ion Torrent Proton platform screening, etc.) maar toch konden ze geen noemenswaardig verschil vinden tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles.
De enige uitzondering was een lagere prevalentie van anellovirussen bij patiënten in vergelijking met gezonde controles. Anellovirussen komen veel voor bij mensen en veroorzaken vaak geen symptomen. Lipkin en zijn team speculeren dat hun lagere prevalentie bij ME/cvs kan wijzen op een hyperimmuunstatus, maar het zou ook een gevolg kunnen zijn van antivirale geneesmiddelen, aangezien patiënten die antivirale middelen gebruikten niet werden uitgesloten in deze studie.
Lipkin en zijn team hebben niet getest op virussen in weefsel zoals spiermonsters. Maar zoals iemand ons opmerkte: “De vraag is wat deze virussen kunnen doen terwijl ze zich met zo’n lage frequentie vermenigvuldigen dat ze niet in het bloed worden gedetecteerd.” Lipkin en collega’s lijken te denken dat het tijd is om verder te gaan en schrijven: “Onze bevindingen suggereren dat toekomstige onderzoeken naar virale infecties bij ME/cvs zich moeten richten op adaptieve immuunreacties in plaats van surveillance voor virale genproducten.”
Maar er is meer te zeggen over virussen en ME/cvs. Een andere onderzoekslijn heeft zich gericht op de reactivering van gewone herpesvirussen en hoe deze de energieproductie en de immuunfunctie bij ME/cvs kunnen verstoren. Viroloog Bhupesh Prusty is een van de meest prominente voorstanders van deze visie en een expert op dit gebied. Zijn artikel over het humane herpesvirus 6A (HHV-6) van vorig jaar werd gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature. Prusty vermoedt dat herpesvirussen zoals HHV-6 een belangrijke rol spelen in de pathologie van ME/cvs.
Zijn preprint uit 2023 levert verder bewijs voor deze hypothese. Net als eerdere papers van Prusty bestaat deze echter uit een reeks complexe experimenten die soms moeilijk te volgen zijn. We zullen proberen ze in twee delen op te splitsen.
Eerst keken Prusty en collega’s naar antilichamen tegen herpesvirus-dUTPases: enzymen die virussen maken wanneer ze zich voortplanten. ME/cvs- en longcovidpatiënten hadden meer antilichamen tegen deze enzymen van het Herpes-simplexvirus, HHV-6, en het Epstein-Barrvirus. In een ander experiment leverde Prusty bewijs dat deze dUTPase-enzymen de architectuur en functie van mitochondriën kunnen veranderen.
Ten tweede keken Prusty en zijn team nauwkeuriger naar de antilichamen van ME/cvs-patiënten en de eiwitten waarmee ze zich binden. ME/cvs-patiënten hadden de neiging om minder antilichamen te binden met het eiwit fibronectine (FN1) dan gezonde controles. Om dit verder te onderzoeken mat het team van Prusty de FN1-niveaus in het bloed en ontdekte dat deze hoger waren bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met controles. Tot zover wees het bewijs in de richting van iets interessants. Maar toen het lab van Prusty een grotere test van de antilichamen tegen FN1 opzette met behulp van ELISA-tests, was er helaas geen significant verschil meer tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles. Alleen in de subgroep van ernstige ME/cvs was er een afname van antilichamen tegen FN1. Voor longcovidpatiënten waren de resultaten complexer: de antilichamen tegen FN1 waren verminderd bij alle SARS-CoV-2-positieve patiënten, zelfs bij degenen zonder langdurige COVID, maar hoe symptomatischer de deelnemers waren, hoe lager hun waarden neigden te zijn.
Volgens Prusty en collega’s suggereren deze bevindingen dat FN-1 gebruikt kan worden als een “biomarker voor de ernst van zowel ME/cvs als langdurige COVID” met “een onmiddellijke implicatie in de diagnostiek en ontwikkeling van behandelingsmodaliteiten”. We denken niet dat het bewijs al sterk genoeg is om deze beweringen te ondersteunen. Niettemin zou een verband met FN-1 interessant zijn, aangezien het eiwit een rol speelt in verschillende cellulaire activiteiten, waaronder weefselherstel en celmigratie.
Een andere paper die veel aandacht kreeg, werd gepubliceerd door het onderzoeksteam van Karl Morten van de Universiteit van Oxford. Zij gebruikten een nieuwe techniek genaamd ‘ramanspectroscopie’ waarbij licht op moleculen wordt geschenen om vervolgens de resulterende verstrooiing en breking van dat licht te meten. Door de chemische samenstelling heeft elk type molecuul een andere wisselwerking met het licht, waardoor er een uniek patroon ontstaat dat veel lijkt op een vingerafdruk. Door veranderingen in het verstrooide licht te analyseren, konden de onderzoekers in Oxford identificeren welke moleculen aanwezig waren in een enkele cel. Ze deden dit bij 61 deelnemers met ME/cvs, 21 met Multiple Sclerose (MS) en 16 gezonde controles.
Deze ramanspectroscopiemetingen leverden hen een schat aan gegevens op. Ze vonden onder andere een toename in tryptofaan en tyrosine, verhoogde glycerolspiegels, verlaagde cholesterolspiegels en verlaagde glycogeenniveaus. Om gebruik te maken van alle gegevens, gebruikten Morten en zijn team een algoritme met machine learning dat, na enige training, in staat was om onderscheid te maken tussen ME/cvs-patiënten, gezonde mensen en MS-patiënten met een hoge nauwkeurigheid van 91%. Bovendien was het in staat om milde, matige en ernstige ME/cvs-patiënten te onderscheiden met een nauwkeurigheid van 84%.
Dit zijn interessante bevindingen. Eén groot voorbehoud is echter dat een overvloed aan gegevens gemakkelijk valse verbanden kan creëren. Verdere tests zijn nodig om te zien of deze ‘ramanprofielen’ dezelfde nauwkeurigheid hebben in andere monsters. De Britse ME Association kondigde aan dat het verder werk van Morten en collega’s zal financieren om te zien of een celgebaseerde diagnostische test voor ME/cvs kan worden ontwikkeld met behulp van gegevens via ramanspectroscopie.
Cognitieve testen na staan
Drie studies onderzochten ME/cvs-patiënten na een inspannings- of provocatietest in de hoop dat dit meer aanwijzingen zou geven over de onderliggende pathologieën van het syndroom.
De eerste studie werd uitgevoerd in het Bateman Horne Center en bestond uit een korte cognitieve test voor en na een orthostatische uitdaging. De cognitieve test werd uitgevoerd op smartphones van deelnemers en mat vooral reactietijd en aandacht. De orthostatische uitdaging was de leuntest waarbij deelnemers 10 minuten rechtop moesten staan. Voor het onderzoek werden 34 longcovidpatiënten, 140 ME/cvs-patiënten en 82 gezonde controles gerekruteerd.
De resultaten waren interessant. Terwijl de scores van de gezonde controles kort na de orthostatische uitdaging verbeterden, gingen die van de groepen met ME/cvs en langdurige COVID achteruit. De auteurs keken ook of er een correlatie was tussen hemodynamische variabelen zoals hartslag of polsdruk en cognitieve prestaties om te zien of het ene het andere kon verklaren, maar de relatie was gecompliceerd. Voor ME/cvs-patiënten die al meer dan 10 jaar ziek waren, was er bijvoorbeeld geen significante correlatie tussen hemodynamische veranderingen en cognitieve achteruitgang.
Van de darmen naar de bloedbaan
De tweede provocatiestudie kwam van Columbia University en richtte zich op de darmen. De onderzoekers gebruikten eerst een grote database van ME/cvs-stalen om hun hypothese van ‘microbiële translocatie’ te testen. Deze hypothese gaat ervan uit dat microben uit de darmen migreren naar de bloedbaan waar ze niet thuishoren en vervolgens worden aangevallen door het immuunsysteem.
De Columbia-onderzoekers vermoedden dat dit het geval zou kunnen zijn bij ME/cvs-patiënten en publiceerden verschillende bevindingen die dit ondersteunen. Ze vonden bijvoorbeeld verhoogde niveaus van vetzuurbindend eiwit 2 (FABP2), een marker van schade aan darmepitheelcellen, wat suggereert dat de darm minder goed in staat is om te voorkomen dat bacteriën in de bloedbaan terechtkomen. Vergeleken met gezonde controles hadden ME/cvs-patiënten ook hogere niveaus van antilichamen tegen eiwitten die gevonden worden in de staarten en buitenmembranen van bacteriën en meer antilichamen tegen voedingseiwitten, zoals gliadine (een bestanddeel van gluten) en caseïne (een melkeiwit).
Er was echter één ding dat niet klopte. De immuuncellen die bezig zouden moeten zijn met het opruimen van deze darmmicroben, LBP (lipopolysaccharidebindend eiwit) en sCD14 (soluble Cluster of Differentiation 14), waren niet verhoogd bij ME/cvs-patiënten. De onderzoekers vermoedden daarom dat er iets defect was in de immuunrespons van de patiënten.
Omdat lichaamsbeweging de darmslijmvliesbarrière bij gezonde volwassenen kan verstoren, dachten de onderzoekers dat ze een inspanningsuitdaging konden gebruiken om de immuunrespons van ME/cvs-patiënten te testen. Helaas was de studie slechts in staat om 9 ME/cvs-patiënten en 7 gezonde controles te rekruteren, en het aandeel vrouwen in de controlegroep was veel lager. De resultaten waren desalniettemin interessant.
Na de inspanningstest namen LBP en sCD14 toe in de controlegroep, maar niet of veel minder in de ME/cvs-groep. Aan de andere kant namen antilichamen tegen microbiële fragmenten toe na inspanning bij ME/cvs-patiënten, maar niet of veel minder in de controlegroep.
Het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten bleek anders te werken. De acute immuunrespons ontbrak, terwijl de humorale immuunrespons (de respons die later komt en waarbij antilichamen betrokken zijn) harder werkte. De onderzoekers speculeren dat deze verhoogde antilichaamrespons een compensatiemechanisme zou kunnen zijn om de ontoereikende acute immuunrespons door LBP en sCD14 aan te pakken.
Urinemetaboloom
De derde provocatiestudie kwam van de Cornell University. De onderzoeksgroep van Maureen Hanson mat verschillende moleculen in urinemonsters voor en 24 uur na een cardiopulmonale inspanningstest (CPET). Slechts 10 ME/cvs-patiënten werden geïncludeerd in dit onderzoek, maar elk urinemonster werd gescreend op 1403 metabolieten, veel meer dan in eerdere onderzoeken.
Vóór de inspanning werden er geen significante verschillen gevonden tussen de controles en de ME/cvs-patiënten. Na de inspanning waren er echter vier verbindingen die significant van elkaar verschilden en die allemaal in lagere concentraties werden aangetroffen bij de ME/cvs-patiënten in vergelijking met de gezonde controles. Zoals de auteurs opmerken: “Onze meest onverwachte ontdekking is het gebrek aan veranderingen in het urinemetaboloom van ME/cvs-patiënten tijdens het herstel, terwijl significante veranderingen worden geïnduceerd bij controles na CPET, wat mogelijk het gebrek aan aanpassing aan een ernstige stress bij ME/cvs-patiënten aantoont.”
Endotheeldisfunctie en weefselhypoxie zijn naar voren gekomen als prominente theorieën in zowel ME/cvs als langdurige COVID. Het endotheel, dat zich aan de binnenkant van de bloedvaten bevindt, speelt een cruciale rol in het reguleren van de bloedstroom. Disfunctie van het endotheel kan daarom leiden tot onvoldoende zuurstoftoevoer naar spierweefsel, waardoor het vermogen om aan de energievraag te voldoen, wordt aangetast.
Een Noorse groep is al een paar jaar bezig met deze hypothese. In 2021 publiceerden ze bewijzen van endotheeldisfunctie bij ME/cvs-patiënten die deelnamen aan de studie met cyclofosfamide. Dit jaar konden ze deze bevindingen repliceren bij deelnemers aan de studie met rituximab.
De test ging als volgt. Eerst werd er een manchet rond de onderarm van de deelnemers geplaatst om de bloedstroom tijdelijk te blokkeren. Toen ze de manchet losmaakten om de bloedstroom te herstellen, maten de onderzoekers de diameter van de slagader en de verandering in de bloedstroom met behulp van ultrasone beeldvorming. Beide metingen waren verminderd bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles, wat objectief bewijs levert van endotheeldisfunctie.
Er was slechts één probleem. Deze afwijkingen correleerden niet goed met de metingen voor de ernst van de ziekte, zoals fysiek functioneren, of het aantal stappen dat patiënten zetten. Het blijft daarom onduidelijk of deze metingen van endotheelfunctie ook klinische waarde hebben bij ME/cvs.
In 2023 vonden ook twee replicatiepogingen plaats in het onderzoek naar microRNA’s (miRNA’s); de kleine niet-coderende RNA’s die genexpressie reguleren.
Het Canadese onderzoeksteam van Alain Moreau testte 11 circulerende miRNA’s die in eerdere onderzoeken in verband werden gebracht met ME/cvs. 3 van deze miRNA’s waren significant hoger bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Moreau en zijn team testten de miRNA’s ook bij patiënten met fibromyalgie en ontdekten dat ze significant verlaagd waren in vergelijking met zowel ME/cvs-patiënten als gezonde controles. Deze tegengestelde resultaten voor ME/cvs (verhoogde waarden) en fibromyalgie (verlaagde waarden) zijn interessant, maar kunnen ook het resultaat zijn van verschillende steekproefmethoden: ME/cvs-patiënten werden rechtstreeks gerekruteerd voor het onderzoek, terwijl de fibromyalgiemonsters afkomstig waren van de CARTaGENE-biobank.
Een Italiaans-Litouwse studie testte ook 8 miRNA’s die in verband zijn gebracht met ME/cvs of met verschillende auto-immuunziekten. In hun cohort van 40 ME/cvs-patiënten waren 3 van de gemeten miRNA’s opwaarts gereguleerd in vergelijking met controles, wat eerdere gegevens bevestigt. Het grootste verschil werd gevonden voor miR-448, dat nog niet eerder was getest bij ME/cvs, maar verhoogd bleek te zijn bij auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, Sjögren en Lupus.
Er waren ook een paar beeldvormingsstudies bij ME/cvs in 2023.
De meest interessante kwam van het Australische team van Leighton Barnden van de Griffith University. Zij gebruikten een van de krachtigste MRI-scans ter wereld met een ultrahoge veldsterkte van 7 Tesla. Barnden en collega’s ontdekten dat het hersenstamgebied vergroot was bij zowel ME/cvs- als longcovidpatiënten met ongeveer 10 tot 20 procent in vergelijking met controles. Helaas was de steekproef klein: er werden slechts 10 ME/cvs-patiënten en 8 longcovidpatiënten onderzocht. Desalniettemin is dit een opwindend resultaat dat hopelijk in 2024 verder zal worden onderzocht.
Er waren ook twee beeldvormingsstudies van een andere Australische onderzoeksgroep die zich richtten op adolescenten met ME/cvs. Een van de studies zoomde in op de hypothalamus, terwijl de andere Diffusiegewogen MRI gebruikte, een techniek die diffusie van watermoleculen gebruikt om contrast te genereren in MR-beelden. Helaas vonden beide studies geen duidelijke afwijkingen.
Op het gebied van langdurige COVID rapporteerde een grote samenwerking van onderzoekers lagere serotonine bij patiënten in vergelijking met controles. De onderzoekers waren in staat om een muizenmodel te ontwikkelen dat vergelijkbaar verlaagde plasmaserotonineniveaus vertoonde toen de muizen werden geïnfecteerd door het vesiculaire stomatitisvirus. De auteurs merken ook op dat lagere serotoninespiegels zijn gevonden in andere gevallen van virale ontsteking, zoals infectie met het denguevirus. Ze vermoeden dat de uitputting van serotonine de activiteit van de nervus vagus verstoort en dat dit een verklaring zou kunnen zijn voor de cognitieve problemen van langdurige COVID-patiënten.
Het grootste deel van de circulerende serotonine wordt aangemaakt in de darmen, waar het wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan dat we uit onze voeding halen. De onderzoekers konden aantonen dat de tryptofaanwaarden ook verlaagd waren bij langdurige COVID-patiënten.
De paper bestaat uit een indrukwekkende reeks experimenten, maar de verklaring lijkt bijna te simpel. Serotonine is een neurotransmitter waar veel onderzoek naar is gedaan en het zou nogal een verrassing zijn als niemand dit eerder heeft opgepikt. Eerdere ME/cvs-studies vonden geen verlaagde serotoninespiegels bij patiënten en selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) hebben de ME/cvs-symptomen niet verbeterd. Iets soortgelijks kan gezegd worden over de verlaagde cortisolspiegels die gerapporteerd zijn bij langdurige COVID-patiënten: bij ME/cvs zijn de resultaten over cortisol op zijn zachtst gezegd tegenstrijdig. Misschien zijn deze markers alleen abnormaal kort na de infectie die het syndroom veroorzaakt.
In onderzoek naar fibromyalgie was er een degelijke studie naar naltrexone in lage dosis (LDN) dat helaas geen significant voordeel vond in het verlichten van de pijn. Dit is belangrijk omdat sommige artsen LDN voorschrijven aan ME/cvs-patiënten in de overtuiging dat is aangetoond dat het werkt bij fibromyalgie. De Open Medicine Foundation plant momenteel een gerandomiseerde studie naar LDN bij ME/cvs-patiënten die meer informatie zou kunnen geven over het nut ervan.
Ten slotte werd in een grote, gerandomiseerde studie, gepubliceerd in de Lancet, een lage dosis orale amitriptyline getest voor het prikkelbaredarmsyndroom (PDS, net als fibromyalgie een frequente comorbiditeit van ME/cvs). Het tricyclische antidepressivum had een gunstig effect op PDS-symptomen, maar helaas was het effect vrij klein.
We eindigen ons overzicht met twee eervolle vermeldingen.
Testen aan huis
De eerste studie implementeerde een testprotocol voor thuis om de fysiologische reacties op alledaagse activiteiten bij ME/cvs te meten. De kinesi/fysiotherapeuten van Physios for ME bezochten de huizen van 17 ME/cvs-patiënten met hun draagbare metabole testapparaten. Bloeddruk, hartslag, zuurstofsaturatie en melkzuur werden gemeten tijdens een reeks alledaagse houdingen en activiteiten. Voorbeelden waren 5 minuten zitten, ontbijt klaarmaken, jezelf wassen, naar boven lopen, etc. De onderzoekers ontdekten dat ME/cvs-patiënten vaak hun anaerobe drempel overschreden tijdens deze alledaagse activiteiten.
Hoewel dit slechts een haalbaarheidsstudie is, zou het een nieuw kader kunnen bieden voor het testen van ME/cvs-patiënten tijdens PEM. Huidige studies richten zich vaak op korte en intensieve inspanningen zoals een fietstest om PEM uit te lokken, wat kan leiden tot misleidende resultaten. Sommige ME/cvs-patiënten hebben bijvoorbeeld aangegeven dat de reis naar de dokter al PEM veroorzaakte voordat ze op de hometrainer zaten. Het meten van fysiologische reacties bij patiënten thuis na alledaagse activiteiten kan leiden tot een nauwkeurigere beoordeling van PEM.
De FUNCAP-vragenlijst
De andere eervolle vermelding is de FUNCAP-vragenlijst, ontwikkeld door Kristian Sommerfelt en Trude Schei van de Noorse ME-Vereniging. Het bestaat uit 55 vragen om de functionele capaciteit van ME/cvs-patiënten te beoordelen, bijvoorbeeld voor arbeidsongeschiktheidsuitkeringen of verzekeringsdoeleinden. Er wordt gevraagd naar verschillende dagelijkse taken zoals ‘staand douchen’, ‘ongeveer 5 minuten een gesprek voeren’, ‘boodschappen doen in de winkel’, ‘gebruik maken van openbaar vervoer’ enz. Er is ook een kortere versie met 27 vragen voor internationaal onderzoek. Beide versies zijn hier gratis verkrijgbaar (zie het aanvullend materiaal).
Het mooie van FUNCAP is dat het ontwikkeld is in nauw overleg met patiënten (er waren meerdere enquêterondes waar respondenten feedback konden geven) en dat het rekening houdt met PEM. Andere functionele beoordelingen presenteren meestal een lijst van activiteiten of taken en verwachten een ja of nee-antwoord: kunt u dit of niet? Voor ME/cvs-patiënten is het juiste antwoord vaak complexer. Ze kunnen zichzelf misschien overbelasten en de activiteit één keer doen, maar worden dan zieker, waardoor ze gedwongen worden hun andere activiteiten te verminderen. FUNCAP geeft je daarom 7 opties. Voor elke voorgestelde activiteit kun je antwoorden:
Hopelijk wordt deze FUNCAP-vragenlijst verder getest en gebruikt door ME/cvs-onderzoekers.
Dat was het! Als u een belangrijke ME/cvs-studie hebt gemist die we hebben vergeten in ons overzicht, kunt u deze in de commentaarsectie hieronder plaatsen.
Grote dank aan iedereen op het Science for ME-forum wiens doordachte discussies en gedetailleerde analyses van papers ons enorm hebben geholpen bij het maken van dit jaarlijkse overzicht.
Fijne feestdagen en een geweldig 2024 voor iedereen!
© ME/CFS Skeptic, 19 december 2023.
Vertaling ME-gids.
De opbrengst voor 2022 is verre van indrukwekkend, maar er waren een paar interessante studies over ME/cvs die het bespreken waard zijn. Een terugkerend thema lijkt te zijn problemen met het transport (of gebruik) van zuurstof in de weefsels. Het zal interessant zijn om te zien of deze hypothese in 2023 verdere steun krijgt.
Laten we beginnen met de grootste genetische studie over ME/cvs tot nu toe. Het Noorse onderzoeksteam van Riad Hajdarevic en collega’s screende het hele genoom op genetische verschillen tussen ME/cvs-patiënten en controles. Ze verzamelden gegevens van 2532 patiënten die afkomstig waren van drie verschillende bronnen. De eerste analyse werd uitgevoerd op patiënten uit Noorwegen en de auteurs hadden ook een Deens ‘replicatiecohort’ om te testen of hun bevindingen konden worden bevestigd in een andere patiëntengroep. De meeste gegevens kwamen echter van patiënten die in de UK Biobank geregistreerd stonden als patiënten met de diagnose chronisch vermoeidheidssyndroom.
De resultaten kunnen kort worden samengevat: geen enkel genetisch verschil tussen ME/cvs-patiënten bereikte de significantiedrempel die wetenschappers gebruiken voor genoomwijde associatiestudies (GWAS). Het sterkste signaal werd gevonden in de “Tubulin Polymerization Promoting Protein” (TPPP)-genregio. TPPP verwijst naar een familie van eiwitten die microtubuli helpen samenstellen, de dunne filamenten die het cytoskelet van cellen vormen. Hajdarevic en collega’s waren geïntrigeerd door TPPP omdat het in hoge mate tot expressie komt in hersenweefsel en een rol lijkt te spelen bij de myelinisatie van zenuwcellen. Het zal interessant zijn om te zien of deze bevinding kan worden herhaald in toekomstige genetische studies van ME/cvs.
Toch was de belangrijkste bevinding van deze studie dat geen van de genetische verschillen statistische significantie bereikte. Dit was niet echt een verrassing, want de consensus is dat GWAS tienduizenden deelnemers nodig heeft om op betrouwbare wijze genetische aanwijzingen op te sporen. In het discussiegedeelte van hun paper geven Hajdarevic en collega’s toe dat hun studie niet over voldoende middelen beschikte. Ze schatten dat “tot 10 keer meer patiënten” nodig zijn om risicovarianten met een kleine effectgrootte op te sporen. Gelukkig is dit jaar de langverwachte Britse GWAS, DecodeME genaamd, van start gegaan. Het is de bedoeling speekselmonsters van 25.000 ME/cvs-patiënten te verzamelen en het zal ons een beeld in hogere resolutie geven van de genetica van ME/cvs.
Een ander groot obstakel is de heterogeniteit. Omdat de diagnose ME/cvs nog steeds grotendeels gebaseerd is op symptoomrapportering, worden waarschijnlijk meerdere onbekende pathologieën onder één noemer gebracht. Deze heterogeniteit maakt het nog moeilijker om genetische risicofactoren te vinden. Gelukkig heeft een bedrijf, PrecisionLife genaamd, een nieuwe (gepatenteerde) analysemethode ontwikkeld die zich richt op het identificeren van subgroepen in genetische analyses. Terwijl studies meestal kijken naar verschillen in enkele DNA-letters, kan deze aanpak screenen op combinaties van kenmerken, zogenaamde ziektesignaturen. In 2022 publiceerde PrecisionLife een analyse van patiënten in de UK Biobank die 14 genen identificeerde als waarschijnlijk geassocieerd met ME/cvs. De auteurs hopen hun resultaten te repliceren met de grotere dataset die DecodeME zal opleveren.
Dit jaar verscheen ook de beste studie tot nu toe over cardiopulmonale inspanningstesten bij ME/cvs. In het verleden hebben talloze studies verschillen gerapporteerd tussen ME/cvs-patiënten en (sedentaire) controles wanneer zij op een hometrainer werden gezet. Vrijwel al deze studies leden echter aan dezelfde tekortkomingen. Ze maakten geen gebruik van geblindeerde beoordelingen, ze gebruikten geen gestandaardiseerde criteria voor piekinspanningen, en, nog belangrijker, ze gebruikten geen op fitheid afgestemde controles. Zonder deze kunnen we niet weten of verschillen in inspanningstestresultaten te wijten zijn aan ME/cvs of een secundair gevolg zoals een lager fitheidsniveau of het niet bereiken van piekinspanning tijdens de test.
De studie van Dane Cook en zijn collega’s is de eerste waarbij alle drie bovengenoemde methodologische waarborgen zijn gebruikt. De gegevens waren afkomstig van 214 ME/cvs-patiënten en 189 controles die deelnamen aan het MCAM-project (Multi-site Clinical Assessment of ME/CFS), gecoördineerd door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
Toen Cook en collega’s de gegevens analyseerden zoals eerdere studies deden, vonden ze veel van de verschillen die eerder waren gemeld. ME/cvs-patiënten produceerden minder watt, hadden een lager zuurstofverbruik en hun hartslag was lager. Maar toen zijn team controleerde voor verschillen in fitheid door de gegevens uit te drukken ten opzichte van het piekzuurstofverbruik van elk individu (en door resultaten te verwijderen die wel de piekinspanning bereikten) ontstond een ander beeld.
Nu zijn veel van die verschillen verdwenen. Zoals de auteurs uitleggen, geven de resultaten “aan dat veel van de cardiopulmonale verschillen die in eerdere studies zijn gerapporteerd, worden verklaard door verschillen in aerobe conditie, en bijgevolg inspanningstijd, en geen pathofysiologische kenmerken zijn van ME/cvs.” Er was bijvoorbeeld weinig bewijs voor het idee dat de hartslag van ME/cvs-patiënten niet voldoende stijgt bij toenemende inspanning, wat anderen chronotrope intolerantie noemden. Cook en collega’s vonden ook geen verschil in de lactaatrespons in rust, tijdens inspanning of tijdens de herstelfase.
Slechts een paar kleine verschillen tussen ME/cvs-patiënten en controles bleven over na aanpassing voor fitheid, maar ze zijn wel interessant. Cook en collega’s vonden een speciaal ademhalingspatroon gekenmerkt door hogere ademhalingsvolumes en een lagere ademhalingsfrequentie. Met andere woorden, ME/cvs-patiënten ademden langzamer en dieper, ook al deden ze dezelfde inspanning als de controles. Cook en collega’s denken niet dat dit ademhalingspatroon een probleem weerspiegelt met de longen of het hart en het pompen van zuurstof naar de rest van het lichaam. In plaats daarvan vermoeden ze dat het iets te maken kan hebben met een slechte zuurstoftoevoer in de skeletspieren.
Dit brengt ons bij Harvard-onderzoeker David Systrom. Zijn team is gespecialiseerd in invasieve cardiopulmonale inspanningstesten (iCPET), een procedure waarmee onderzoekers de gasuitwisseling en de bloedstroom door de slagaders kunnen meten terwijl patiënten een inspanningstest doen. Systrom doet al enige tijd iCPET op patiënten met onverklaarbare inspanningsintolerantie. Hij ontdekte dat een subgroep een abnormaal lage biventriculaire vullingsdruk of “preload failure” had, die niet kon worden verklaard door een bekende hartaandoening. Zoals ons onderzoeksoverzicht uit 2021 aantoonde, voldeden de meeste van deze patiënten aan de diagnosecriteria van ME/cvs. Sommigen hadden een hoge pulmonale bloedstroom, maar waren minder efficiënt in het onttrekken van zuurstof. Net als de studie van Cook, lijkt het onderzoek van Systrom te wijzen op een probleem met de zuurstoftoevoer naar de spieren.
In 2022 vervolgde Systrom zijn bevindingen met een gerandomiseerde studie met het geneesmiddel pyridostigmine (beter bekend onder de handelsnaam Mestinon). Mestinon werkt door de afbraak van acetylcholine te remmen, een neurotransmitter die belangrijk is voor spiercontractie. Systrom dacht dat Mestinon de cardiale output en de inspanningsprestaties van zijn ME/cvs-patiënten zou verbeteren.
De resultaten van het onderzoek ondersteunen deze visie, maar de veranderingen waren klein en waarschijnlijk niet klinisch relevant. Het onderzoek keek ook alleen naar een acuut effect. Patiënten deden een iCPET, kregen een dosis van 60 mg Mestinon of een placebo, wachtten 50 minuten en deden opnieuw een iCPET. Het onderzoek vergeleek de verschillen tussen de eerste en tweede iCPET. Met andere woorden, het kan ons niet veel vertellen over de langetermijneffecten van Mestinon op symptomen van ME/cvs.
Er waren ook een paar interessante studies van de collaboratieve onderzoekscentra voor ME/cvs in de Verenigde Staten.
Het team van Ian Lipkin aan Columbia analyseerde 888 metabole verbindingen in het plasma van 106 ME/cvs-patiënten en 91 gezonde controles. Patiënten hadden lagere niveaus van carnitine en lagere niveaus van fosfolipiden, vooral plasmalogenen en fosfolipide-ethers. Volgens de auteurs wijst dit op een ontregeling van het “peroxisomaal metabolisme”. Peroxisomen zijn kleine, membraangebonden organellen die betrokken zijn bij diverse stofwisselingsprocessen, zoals de afbraak van vetzuren en aminozuren. Ze lijken veel op lysosomen, met als belangrijkste verschil dat enzymen van peroxisomen zuurstof nodig hebben om te functioneren. Bovendien vonden Lipkin en collega’s verhoogde niveaus van dicarboxylzuren bij ME/cvs-patiënten, waarbij ze stelden dat “onze resultaten in overeenstemming met eerdere literatuur wijzen op ontregeling van het peroxisomale metabolisme en de tricarbonzuurcyclus (TCA).”
Een andere indrukwekkende studie kwam van het onderzoeksteam van Maureen Hanson van de Cornell University. Zij testten 1157 metabolieten in het plasma bij 60 ME/cvs-patiënten en 45 gematchte gezonde controles. Het leuke van deze studie is dat zij metabolieten maten voor en na een dubbele cardiopulmonale inspanningstest. De twee inspanningstesten, die 24 uur na elkaar werden afgenomen, waren bedoeld om postexertionele malaise uit te lokken, zodat de onderzoekers konden zien welk effect dit had op het metabolisme van de patiënten.
Het leek een verschil te hebben gemaakt. Het aantal metabolieten dat significant verschilde tussen ME/cvs patiënten en controles nam aanzienlijk toe na de inspanningstesten. Het probleem was dat geen van de verschillen groot werd. Er was altijd een aanzienlijke overlap tussen de ME/cvs en de controlegroep. Hanson zei daarom dat geen van deze tests kan worden gebruikt als Biomarker voor de diagnose van patiënten. In plaats daarvan moeten de verschillen vooral gezien worden als aanwijzingen voor de onderliggende pathologie van ME/cvs.
Helaas is het niet duidelijk wat de aanwijzingen ons vertellen, mede omdat 224 van de in deze studie geteste metabolieten nog niet geïdentificeerd zijn (het is niet duidelijk wat ze doen en bij welke lichaamsprocessen ze betrokken zijn). In het algemeen wezen de gegevens echter op een verstoring van de vetstofwisseling. In de paper benadrukken Hanson en collega’s ook dat veel van de veranderde reactiepaden afhankelijk zijn van het glutamaatmetabolisme. Glutamaat is een aminozuur met verschillende functies in het lichaam. Het speelt bijvoorbeeld een belangrijke rol bij de overdracht van signalen tussen zenuwcellen. Glutamaat zelf was echter niet statistisch verschillend tussen patiënten en controles in de huidige studie, dus het valt nog te bezien of dit een waardevolle aanwijzing of een dood spoor is.
Het onderzoeksteam van Hanson heeft dit jaar weer een interessante studie gepubliceerd. Deze werd in oktober als preprint geplaatst en is nog niet gepeerreviewd en gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift. In deze kleinere studie van 30 ME/cvs-patiënten gebruikten de onderzoekers “single-cell RNA sequencing” (scRNA-seq), een relatief nieuwe techniek waarmee ze de genexpressie van individuele cellen konden bestuderen. Deze analyse werd ook gedaan voor en na een inspanningstest. Deze keer maakte de inspanningstest echter weinig verschil. De enige significante verandering werd gezien in het transcriptoom van bloedplaatjes. Die waren abnormaal vóór de inspanningstest bij ME/cvs-patiënten en werden normaal na de inspanning. Volgens de auteurs wees dit ofwel op een verlies van bloedplaatjes met een defect transcriptoom, ofwel op een grote infusie van nieuwe, normale bloedplaatjes na de inspanning. De belangrijkste afwijkingen die in deze studie werden gevonden, werden echter niet beïnvloed door inspanning en werden gezien in monocyten. Volgens de auteurs “zijn de transcriptomen van klassieke monocyten van ME/cvs-patiënten gericht op een profiel dat migratie van monocyten naar weefsel en verhoogde progressie naar een macrofaag lot bevordert.” De monocyten hadden ook genen geactiveerd die geassocieerd worden met het anti-inflammatoire cytokine IL-10, wat een tegenstrijdige boodschap lijkt te zijn. Hoewel de geavanceerde technieken die in de samenwerkende onderzoekscentra over ME/cvs worden gebruikt ons veel interessante gegevens hebben opgeleverd, is het niet altijd duidelijk wat ze betekenen.
Terwijl sommige onderzoeksgroepen over ME/cvs een grote reeks metingen proberen te verzamelen en dan zien waar de gegevens hen heen leiden, hebben andere groepen een bepaalde hypothese voor ogen. Verschillende groepen vermoeden bijvoorbeeld dat ME/cvs-patiënten aan endotheeldisfunctie lijden. Endotheelcellen vormen een laag die de bloedvaten bekleedt en de uitwisseling tussen bloed en omliggend weefsel regelt. Door stikstofmonoxide (NO) af te geven, een gas dat de spiercellen in de wanden van de bloedvaten ontspant, kunnen zij regelen hoeveel bloed en zuurstof er naar de weefsels stroomt.
Vorig jaar meldde de onderzoeksgroep van Francisco Westermeier dat verschillende microRNA’s die de productie van NO verminderen, verhoogd zijn bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Dit jaar volgden ze deze bevindingen op met een nieuw experiment. Ze kweekten endotheelcellen in het labo en ontdekten vervolgens dat deze minder goed in staat waren om NO te produceren wanneer ze in het plasma van ME/cvs-patiënten werden gebracht in vergelijking met het plasma van gezonde controles.
Een Duitse onderzoeksgroep, waarvan Carmen Scheibenbogen deel uitmaakt, volgt een soortgelijke hypothese. Ze testten de reactieve hyperemie-index (RHI) bij 14 patiënten die ME/cvs ontwikkelden na COVID-19. De RHI is een maat voor de vaatfunctie die het vermogen beoordeelt van de bloedvaten om zich te verwijden in reactie op een toename van de bloedstroom. Vijf van de veertien ME/cvs-patiënten hadden een verlaagde RHI, terwijl dit bij geen van de controles het geval was. Een verlaagde RHI werd ook gevonden bij 5 van de 16 Long Covid-patiënten die geen ME/cvs hadden. Deze Duitse onderzoeksgroep rapporteerde ook dat concentraties van Endotheline-1 (ET-1) significant verhoogd waren bij ME/cvs- en Long Covid-patiënten in vergelijking met controles.
Dit is interessant omdat deze bevinding ook werd gerapporteerd in de Spaanse studie van 67 ME/cvs-patiënten en 48 gezonde controles. In tegenstelling tot NO is ET-1 een krachtige vasoconstrictor, wat betekent dat het de bloedvaten doet vernauwen. Deze Spaanse groep vond ook verhoogde niveaus van vasculaire celadhesiemolecule-1 (VCAM-1), een eiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van endotheelcellen. Het speelt een rol bij de rekrutering van witte bloedcellen naar ontstekingshaarden. In tegenstelling tot ET-1 correleerden de niveaus van VCAM-1 echter niet goed met de ernst van de symptomen bij ME/cvs-patiënten.
Dit brengt ons bij ons volgende onderwerp: bloedstolsels!
U hebt er waarschijnlijk over gehoord omdat deze onderzoekspiste veel aandacht kreeg in de media. De Zuid-Afrikaanse fysioloog Resia Pretorius en de Britse biochemicus Douglas Kell stelden dat Long Covid-patiënten lijden aan een overmaat aan kleine bloedklonters en dat deze de aanhoudende symptomen na COVID-19 verklaren. Hun onderzoeksteam beweerde verder dat de symptomen van Long Covid met succes kunnen worden behandeld door anticoagulantia en antiplaatjestherapie om microklontering te voorkomen. Terwijl sommige onderzoekers waarde zagen in deze theorie, reageerden anderen sceptisch en zeiden dat zij er geen bewijs voor konden vinden bij hun Long Covid-patiënten, bijvoorbeeld in capillairrijke organen zoals de longen en de nieren. Uit wanhoop en bij gebrek aan betere behandelingsmogelijkheden hebben veel Long Covid-patiënten al experimentele tests en behandelingen ondergaan voor de veronderstelde microklonters in hun bloed.
Dit jaar publiceerden Pretorius en Kell een studie over microklonters bij ME/cvs-patiënten. In hun paper stellen zij dat de oppervlakte van plasmabeelden die microklonters bevatten meer dan 10 keer groter was in het plasma van ME/cvs-patiënten dan in dat van gezonde controles. Beeldinterpretatie is echter zeer subjectief en het is onduidelijk of de onderzoekers goed geblindeerd waren voor de ME/cvs-status. Zij voerden ook trombo-elastografie (TEG) uit, een meer objectieve methode om de efficiëntie van de bloedstolling te testen. Er werd een afwijking gevonden in de snelheid van stolselvorming (alfa en MRTG), maar er waren geen significante verschillen in stollingstijd, maximale amplitude of totale trombusvorming. De auteurs merken op dat “de mate van hypercoagulabiliteit van de ME/cvs-groep niet zo ernstig was als eerder gerapporteerd bij diabetes, acute SARS-CoV-2-infectie, of Long COVID/PASC.” Dit maakt het vrij onwaarschijnlijk dat deze bloedklonters de oorzaak zijn van de karakteristieke symptomen van ME/cvs zoals malaise na inspanning. Kell heeft ook beweerd dat bloedklonters voorkomen bij meerdere andere aandoeningen, niet alleen bij Long Covid of diabetes, maar ook bij reumatoïde artritis en lupus, waardoor de hele theorie nogal twijfelachtig wordt.
Een andere onderzoeker die denkt bewijs van stolling te hebben gevonden, is Avik Roy, de chief scientific officer van Simmaron Research. Zijn team vond eiwitaggregatie in een kleine steekproef van 7 ME/cvs-patiënten. Ze vermoedden dat dit wees op een defect in autofagie, het opruim- en recyclageproces van cellen. Ze onderzochten dit verder en vonden dat het autofagiegerelateerde eiwit ATG13 verhoogd was in het serum van ME/cvs-patiënten. In plaats van dit te bevestigen in een grotere steekproef, gingen Roy en collega’s door met verdere experimenten. Ze merkten dat het serum van ME/cvs-patiënten de productie van reactieve zuurstofcomponenten (ROS) en stikstofoxide (NO) in microgliale cellen opriep. Het leuke van deze studie is dat toen zij ATG13 neutraliseerden, de productie van ROS en NO in microgliale cellen sterk verminderde. Al deze experimenten werden echter uitgevoerd bij slechts een handvol ME/cvs-patiënten en dus zijn de resultaten niet zo robuust.
Roy heeft zijn experimenten met ATG13 voortgezet met een muismodel dat met sterke uitspraken op sociale media werd aangekondigd. In november tweette Simmaron Research: “we zijn iets groots op het spoor: een behandelbare route voor PEM. De implicaties zijn enorm. We geloven niet alleen dat de chemische route waarbij het ATG-13-eiwit betrokken is, een boosdoener is bij PEM, we geloven ook dat het kan worden aangegrepen voor geneesmiddelen. Er is hoop voor behandeling!” Helaas ondersteunen de gegevens deze beweringen niet. Wij hopen dat Roy en Simmaron deze boude beweringen in 2023 met nieuwe publicaties kunnen staven.
Postinfectieuze syndromen zijn historisch gezien over het hoofd gezien in de geneeskunde, maar krijgen nu meer aandacht tijdens de huidige COVID-19-pandemie. Jan Choutka schreef een mooi overzicht over dit onderwerp in Nature Medicine. Hij belicht hoe langdurige symptomen niet alleen zijn gerapporteerd na COVID-19, maar na diverse infecties, waaronder polio, de ziekte van Lyme, ebola, dengue, het Epstein-Barrvirus enz. Dit jaar zijn er nieuwe publicaties verschenen over “een onderschatte last van chronische restverschijnselen na een infectie” na knokkelkoorts en andere virale respiratoire ziekten. Uit een Nederlandse studie die gebruik maakte van het Lifelines-cohort, bleek dat ongeveer 12% van de patiënten aanhoudende symptomen heeft die kunnen worden toegeschreven aan COVID-19. In de VS bleek uit een prospectieve studie van John Aucott en collega’s dat deelnemers met een voorgeschiedenis van de ziekte van Lyme 2-3 keer meer kans hadden om matige of ernstige vermoeidheid te rapporteren dan deelnemers zonder.
Florence Brelier en collega’s pakten het anders aan, maar kwamen tot dezelfde conclusie. Zij bekeken de dossiers van de Britse eerstelijnszorg en ontdekten dat patiënten met een acute ziekte van Lyme vervolgens 2-3 keer meer kans hadden om de diagnose vermoeidheid te krijgen en 16 keer meer kans om de diagnose ME/cvs te krijgen. Het aantal patiënten met een diagnose ME/cvs in de studie was slechts 17, waardoor het moeilijk is sterke conclusies te trekken, ook al was de gevonden effectgrootte vrij groot. Een ander probleem is de betrouwbaarheid van de diagnoses in de dossiers van de eerstelijnszorg. De auteurs konden echter patiënten met de ziekte van Lyme en controles per huisarts matchen. Daarom zou onderdiagnose van vermoeidheid of ME/cvs minder een probleem zijn, omdat het geen verschil zou verklaren tussen groepen die naar dezelfde huisarts gingen. De meest waarschijnlijke verklaring is dat chronische Lyme en ME/cvs beide soortgelijke gezondheidsproblemen beschrijven na een acute Borrelia-infectie.
Op naar het Long Covid-onderzoek. Een van de meest indrukwekkende studies van het jaar werd gepubliceerd door een samenwerking tussen de teams van David Putrino van Mount Sinai en Akiko Iwasaki van Yale. Zij vergeleken 99 Long Covid-patiënten met gezonde, niet-geïnfecteerde controles en controles die met SARS-CoV-2 waren geïnfecteerd maar geen aanhoudende symptomen hadden. Putrino & Iwasaki gebruikten complexe immunologische tests die verschillende (subtiele) verschillen tussen Long Covid-patiënten en de andere groepen aantoonden. Ze gebruikten ook een nieuwe aanpak om te testen op antilichamen, Rapid Extracellular Antigen Profiling (REAP) genaamd, maar hier werden geen betekenisvolle verschillen gevonden. Het belangrijkste resultaat kwam, nogal verrassend, van het stresshormoon cortisol. Bij Long Covid-patiënten waren de niveaus van cortisol in het plasma ongeveer de helft van die gevonden bij gezonde of herstellende controles. Cortisol is vaak onderzocht bij ME/cvs en de resultaten waren op zijn zachtst gezegd tegenstrijdig. Het is ook een hormoon dat niet erg specifiek is en gemakkelijk beïnvloed kan worden door verschillende gedragspatronen.
Dan zijn er een paar studies die een vermelding verdienen, niet omdat ze intrigerende bevindingen opleverden, maar omdat ze nulresultaten rapporteerden die nuttig zouden kunnen zijn voor verder ME/cvs-onderzoek.
De eerste is een studie van de ELISA Autoantibody Assay van het Duitse bedrijf Celltrend. Deze test is gebruikt in eerder ME/cvs-onderzoek, bijvoorbeeld om aan te tonen dat patiënten verhoogde autoantilichamen hebben tegen beta-adrenerge en muscarine cholinerge receptoren. Veel patiënten hebben ook betaald om deze tests te laten doen. Dysautonomia International was sceptisch over de test en financierde een studie om de betrouwbaarheid ervan te testen. Monsters van POTS-patiënten en -controles werden geblindeerd naar Celltrend gestuurd. De onderzoekers kregen merkwaardige resultaten terug. Het percentage POTS-patiënten en gezonde controles die boven de diagnostische drempelwaarden vielen, verschilde voor geen van de geteste autoantilichamen. Bovendien had 98,3% van de POTS-patiënten en 100% van de controles autoantilichaamconcentraties tegen α1 adrenerge receptoren boven de door de fabrikant opgegeven seropositieve drempelwaarde. Wij hopen dat dit probleem met de CellTrend-assay zal worden opgelost voordat deze wordt gebruikt in toekomstig ME/cvs-onderzoek.
Een Israëlische onderzoeksgroep gebruikte een relatief nieuwe methode genaamd “phage immunoprecipitation sequencing” (PhIP-Seq) om te testen op antilichamen tegen darmmicrobiota en virale antigenen. Zij ontvingen bloedmonsters van 40 patiënten met ernstige ME/cvs uit de UK ME/CFS Biobank (UKMEB). Het aantal en de diversiteit van de totale antilichaamgebonden peptiden vertoonden geen significante verschillen tussen patiënten en gezonde controles. De onderzoekers vonden echter wel dat antilichaamresponsen tegen flagellinen oververtegenwoordigd waren bij ME/cvs-patiënten. Flagellinen vormen de staart van bepaalde soorten bacteriën om hun mobiliteit te vergroten (het Latijnse woord flagellum betekent “zweep”, vermoedelijk omdat de staart een zweepachtige beweging maakt).
Er was ook een Franse studie die keek naar voorspellers van herstel en substantiële verbetering bij 168 ME/cvs-patiënten. De patiënten die herstelden of verbeterden waren wat ouder toen ze de ziekte kregen, en ze werden eerder gediagnosticeerd dan de andere patiënten. Geen van de andere metingen, waaronder vermoeidheid, pijn, ernst van de PEM, een plotseling begin van ME/cvs enz, bleek een significante voorspeller. Een mogelijke verklaring is dat de steekproefomvang van de verbeterde groep te klein was, aangezien het percentage van herstel en verbetering slechts 8,3% respectievelijk 4,8% bedroeg.
Tot slot zijn er nog enkele eervolle vermeldingen die onze toplijst niet hebben gehaald en die we hieronder slechts kort zullen noemen.
Orji et al. publiceerden een prevalentiestudie in Australië op basis van primaire zorggegevens van 2015 tot 2019. De prevalentie van ME/cvs bij patiënten van 13 jaar of ouder werd geschat op ongeveer 1 op 1000, wat zich vertaalt in ongeveer 20.000 ME/cvs-patiënten in Australië. De auteurs waarschuwen echter dat dit waarschijnlijk een onderschatting is van de werkelijke prevalentie omdat niet alle gevallen van ME/cvs worden opgepikt in de eerstelijnszorg.
Vyas et al. voerden wat waarschijnlijk de grootste studie is naar de impact van ME/cvs op familieleden. Hun online enquête werd ingevuld door 1418 patiënten en hun familieleden uit 30 verschillende landen. Familieleden werden emotioneel het meest beïnvloed door zorgen, frustratie en verdriet en persoonlijk door gezinsactiviteiten, vakanties, seksleven en financiën.
Het onderzoeksteam van Bhupesh Prusty, een viroloog aan de Universiteit van Würzburg, was in staat om te zoeken naar herpesvirussen HHV-6 en EBV in 3 autopsies van ME/cvs-patiënten. Zij rapporteerden dat zij “overvloedig viraal miRNA hadden gevonden in verschillende regio’s van de menselijke hersenen en daarmee verbonden neuronale weefsels, waaronder het ruggenmerg, dat alleen bij ME/cvs-patiënten en niet bij controles is gedetecteerd.”
Brooke Scoles van de London School of Economics publiceerde een interessante studie als onderdeel van haar doctoraat. Ze haalde er commentaren uit van artsen op Reddit en analyseerde in welke termen ze verschillende ziekten bespraken. De resultaten voor ME/cvs bevatten meer dan vier keer meer negatieve taalwoorden dan de resultaten voor andere gestigmatiseerde ziekten zoals depressie.
Conclusie
Dat was het dan! Als er belangrijke ME/cvs-studies zijn die we gemist hebben, voel je vrij om ze in de commentaarsectie onder het artikel te plaatsen. We kijken nu al uit naar het lezen van de ME/cvs-studies van 2023 en hopen dat ze veel interessante bevindingen zullen brengen.
Beste wensen voor het nieuwe jaar aan allen!
© ME/CFS Skeptic, 31 december 2022.
https://mecfsskeptic.com/2022-looking-back-at-a-year-of-me-cfs-research/
Vertaling ME-gids.
We zullen elke studie slechts kort bespreken om dit overzicht leesbaar te houden. Als je geïnteresseerd bent in een meer diepgaande blik op het meest opwindende ME/cvs-onderzoek, kunnen we de blog van Simon McGrath (Engelstalig) en het forum van Science for ME (Engelstalig) aanbevelen.
We beginnen met een interessante studie uit Japan waarin gekeken werd naar B-cellen, de witte bloedcellen die antilichamen produceren. Dr. Wakiro Sato en collega’s van het National Center of Neurology and Psychiatry waren geïnteresseerd in de receptoren op B-cellen. Bij verschillende immuungemedieerde ziekten is het spectrum van deze B-celreceptoren scheefgetrokken. De onderzoekers wilden testen of dit ook het geval was bij ME/cvs.
Met behulp van “next-generation sequencing” vonden Sato en collega’s aanwijzingen dat dit inderdaad het geval zou kunnen zijn. Hoewel hun oorspronkelijke steekproef vrij klein was, konden ze hun bevindingen bevestigen in een nieuw cohort. De afwijkingen waren meer uitgesproken bij patiënten met een infectieus begin van ME/cvs.
Interessant genoeg bevestigden de Japanse bevindingen die van een studie van vorig jaar door het onderzoeksteam van Prof. Ian Lipkin aan de Columbia University, ondanks het gebruik van verschillende methodes.
Lipkins team rapporteerde een “significante associatie tussen ME/cvs en de immunoglobuline heavy variabele (IGHV)-regio 3-23/30” met behulp van massaspectrometrie. Sato en collega’s ontdekten dat dezelfde IGHV-regio significant verhoogd was bij ME/cvs-patiënten in beide cohorten met behulp van DNA-sequencing. Tijdens een online conferentie zei Lipkin dat de Japanse onderzoekers hun bevindingen onafhankelijk hadden bevestigd.
Een andere topwetenschapper die enthousiast is over de bevindingen van de B-cellen, is NIH-onderzoeker Dr. Avindra Nath. Tijdens een boeiende discussie, georganiseerd door de Japanse ME/CVS-Associatie, toonde Nath zijn bewondering voor Sato’s onderzoek door te verklaren: “Uw bevindingen zijn zeer opmerkelijk en ik denk dat u op de goede weg bent. B-celafwijkingen zijn heel logisch.”
Lipkins team publiceerde dit jaar een nieuwe studie over de fecale microbiota. Zij vonden verschillende soorten bacteriën, die verlaagd waren in de darm van ME/cvs-patiënten in vergelijking met controles en veel van deze soorten waren betrokken bij de productie van butyraat. De onderzoekers volgden dit op met een metabolomica-analyse, die bevestigde dat de butyraatconcentraties inderdaad significant lager waren bij ME/cvs. Patiënten die minder van deze bacteriën hadden, neigden ook meer vermoeidheidssymptomen te hebben.
Er zijn nogal wat dingen die de bacteriën in de darm en de productie van butyraat kunnen beïnvloeden. Dit was echter een goed opgezette studie die een aantal alternatieve verklaringen kon uitsluiten. Ten eerste ontdekten de auteurs dat ME/cvs-patiënten over het algemeen een verhoogde “bacteriële belasting” hadden, wat betekent dat ze meer bacteriën in hun ontlasting hadden dan de controlegroep. Dit is iets dat nog niet eerder was gemeten bij ME/cvs-patiënten en het maakt de verlaagde niveaus van butyraatproducerende soorten nog interessanter. Ten tweede waren de auteurs in staat om te controleren op comorbiditeit met het prikkelbaredarmsyndroom (PDS) en hoewel dit veel dingen beïnvloedde, had het geen invloed op de butyraatbevindingen omdat deze ook aanwezig waren bij ME/cvs patiënten zonder PDS. Ten derde gebruikte de studie een statistische methode om de inname van antibiotica, probiotica en prebiotische vezels mee te rekenen en hun bevindingen bleven robuust wanneer hiermee rekening werd gehouden.
Een studie naar ME/cvs uit 2015 door het onderzoeksteam van Dr. Maureen Hanson vond ook lagere niveaus van het geslacht Faecalibacterium, een van de bacteriën die betrokken zijn bij de productie van butyraat dat door het Lipkin-team werd belicht. Tijdens een online conferentie dit jaar legde Hanson echter uit dat deze bevinding niet erg specifiek is, aangezien zij ook bij andere ziekten wordt gerapporteerd, zoals colitis ulcerosa. Ze dacht dat veranderingen in de darm waarschijnlijk een stroomafwaarts effect waren, en haar team is meer geïnteresseerd in het vinden van de onderliggende oorzaak van ME/cvs-pathologie.
Er zijn dit jaar heel wat beeldvormende studies gepubliceerd. Onderzoekers gebruikten meerdere methoden om de hersenen van ME/cvs-patiënten te bekijken, waaronder kwantitatieve elektro-encefalografie (qEEG), pseudo-continue arteriële spin labeling (PCASL), diffusie tensor imaging (DTI), en een nieuw type hoge-resolutie magnetische resonantie spectroscopie (MRS). Een van de meest besproken studies van het jaar kwam uit Nederland en maakte gebruik van positronemissietomografie (PET). De studie was niet zozeer berucht om wat er werd gevonden, maar veeleer om wat er niet werd gevonden.
Laten we beginnen met een beetje achtergrondinformatie. PET is een interessante beeldvormingstechniek, maar er moet radioactieve kleurstof in het lichaam worden ingebracht. Dit maakt het moeilijk om toe te passen op grote steekproeven van patiënten of gezonde controles. Al in 2014 publiceerde een Japanse onderzoeksgroep een kleine PET-studie waarin ze grote verschillen rapporteerden tussen 9 ME/cvs-patiënten en 10 gezonde controles in meerdere hersengebieden. De resultaten suggereerden een verhoogde activatie van microglia, de immuunafweer in het centrale zenuwstelsel, bij ME/cvs-patiënten. De auteurs interpreteerden dit als bewijs van neuro-inflammatie. Hoewel de steekproef zeer klein was, is deze Japanse studie in de loop der jaren meerdere malen geciteerd als bewijs dat neuro-inflammatie aanwezig zou kunnen zijn bij ME/cvs. Google Scholar telde in totaal 282 citaties, wat veel is op het gebied van ME/cvs.
De Nederlandse studie van dit jaar probeerde de Japanse PET-bevindingen te repliceren. Hetzelfde radioactieve ligand ([11C]-PK11195) werd gebruikt om zo goed mogelijk overeen te komen met de studie van 2014. De onderzoekers namen ook een derde groep patiënten op die leden aan chronische vermoeidheid na een Q-koortsinfectie. Helaas slaagden de Nederlandse onderzoekers er niet in de Japanse bevindingen te repliceren en vonden ze in geen van beide groepen aanwijzingen voor neuro-inflammatie.
De resultaten waren totaal verschillend van die van de Japanse studie. Terwijl de laatste (veel) hogere niveaus van microgliale activatie vond bij ME/cvs-patiënten in alle geteste hersengebieden in vergelijking met controles, vond de Nederlandse groep lagere niveaus in alle hersengebieden voor de ME/cvs-groep. Er zullen betere en grotere PET-studies nodig zijn om uit te vinden welk resultaat het juiste is.
Gelukkig hebben de National Institutes of Health (NIH) in de VS financiering verstrekt voor twee onderzoeksprojecten die precies van plan zijn dit te doen. Zij zullen gebruik maken van gevoeligere radiotracers en zullen hopelijk een groter cohort van patiënten en controles rekruteren. Een van deze studies vindt plaats aan de Stanford University, terwijl de andere zal worden uitgevoerd aan de Universiteit van Alabama.
Neurowetenschapper Dr. Michael Van Elzakker wees erop dat microgliale activatie gerapporteerd werd in een groot aantal gezondheidsproblemen, waaronder schizofrenie, de ziekte van Parkinson en depressie. Dus zelfs als het wordt gevonden bij ME/cvs, betekent het niet dat het de basispathologie van de ziekte is.
In 2021 waren er ook verschillende publicaties over ernstig zieke ME/cvs-patiënten. Het wetenschappelijk tijdschrift Medicina wijdde een speciaal nummer aan dit onderwerp. Het bevat een getuigenis van Whitney Dafoe, een ME/cvs-patiënt die zo ziek werd dat hij sondevoeding moest krijgen en alleen nog kon communiceren via zelfgemaakte gebarentaal.
Zijn vader, Dr. Ronald Davis, is een beroemd wetenschapper in Stanford en heeft een studie opgezet onder ernstige ME/cvs-patiënten. Deze patiënten zijn gewoonlijk te ziek om aan wetenschappelijk onderzoek deel te nemen. De studie naar ernstig zieke patiënten (SIPS) is een project, gesteund door de Open Medicine Foundation, die een licht wilde laten schijnen op deze over het hoofd geziene patiëntengroep. De studie is al jaren in de maak en is vaak besproken in videoconferenties en webinars, maar de belangrijkste resultaten bleven ongepubliceerd tot 2021. Door de beperkte financiering is de reikwijdte helaas zeer beperkt. De studie omvat de gegevens van slechts 20 patiënten en 10 gezonde controles.
Het meest interessante deel van SIPS zijn de negatieve resultaten. De auteurs testten antilichaam- en antigeentests van allerlei virale en bacteriële ziekteverwekkers, maar deze waren niet verschillend bij patiënten versus controles. Ze keken ook naar populaire bloedtesten die vaak uitgevoerd worden bij ME/cvs-patiënten zoals subtypes van lymfocyten, naturalkillercelfunctie, hormonen (TSH/T3/T4, FSH/LH, testosteron, oestrogeen…), vitaminen (B12/folaat, D), etc., maar ook deze toonden geen significante verschillen. De auteurs merken op dat “deze laboratoriumresultaten opnieuw de beperkingen van de standaard laboratoriumtestbatterij bij ME/cvs bevestigen en de dringende noodzaak van de ontwikkeling van nieuwe diagnostische testen voor de ziekte benadrukken”. Er waren wel een paar verschillen. De cortisolspiegel in het speeksel was ‘s morgens significant lager bij ME/cvs-patiënten dan bij de controlegroep, niet-invasieve slaapmonitoring toonde een abnormaal hoog aantal ontwaakmomenten aan, terwijl cognitieve tests tragere reactietijden en problemen met het herkennen van emoties aantoonden.
Het zal interessant zijn om te zien of ernstig zieke ME/cvs-patiënten in toekomstig wetenschappelijk onderzoek zullen worden opgenomen. Het ambitieuze Nederlandse ME/cvs-onderzoeksprogramma, dat net zijn eerste oproep voor voorstellen heeft gepubliceerd, heeft dit als expliciet doel opgenomen.
De meest interessante gegevens op het gebied van de genetica kwamen uit de UK Biobank. Wang en collega’s voerden een grote analyse uit van de bijdrage van zeldzame genetische mutaties aan verschillende ziekten bij de mens. De resultaten werden gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature. Uit het aanvullend materiaal blijkt dat gegevens van 1232 patiënten met zelfgerapporteerde CVS zijn opgenomen.
De resultaten zijn gemakkelijk samen te vatten: niets sprong er echt uit. Een mogelijke verklaring is dat de steekproefomvang vrij klein was om zeldzame mutaties op te sporen. 1232 patiënten lijkt misschien veel, maar in genetische studies is dat niet zoveel. Ter vergelijking: de Decode ME studie wil 20.000 ME/cvs-patiënten rekruteren. Een andere mogelijke verklaring is dat zeldzame mutaties geen belangrijke rol spelen bij ME/cvs: genetische vatbaarheid voor de ziekte kan voor een groot deel te wijten zijn aan een combinatie van eerder gewone mutaties. Hopelijk zal de Decode ME-studie hier meer inzicht in verschaffen.
De UK Biobank-studie bevatte ook gegevens over indolamine-2,3-dioxygenase (IDO)-mutaties die een prominente rol spelen in de “metabole valstrik”-hypothese. Deze hypothese voorspelt dat IDO2-mutaties vaker voorkomen bij ME/cvs-patiënten en wordt momenteel bestudeerd door Dr. Ronald Davis en collega’s van de Open Medicine Foundation. In de gegevens van de UK Biobank werd echter geen van de IDO2-mutaties in verband gebracht met ME/cvs. Een groot voorbehoud is echter dat CVS in deze studie door de patiënt zelf werd gerapporteerd. Patiënten kregen geen grondig medisch onderzoek om alternatieve oorzaken van hun symptomen uit te sluiten, zoals de meeste diagnosecriteria voor ME/cvs vereisen.
Andere interessante bevindingen kwamen van het onderzoeksteam van Dr. David Systrom. Hij en zijn collega’s voerden meer dan 1500 invasieve cardiopulmonale inspanningstests (iCPET) uit bij patiënten met onverklaarbare inspanningsintolerantie. Met iCPET kon het team van Systrom de gasuitwisseling en de bloedstroom door de slagaders meten terwijl de patiënten een inspanningstest deden. Zij ontdekten dat een subgroep van patiënten een abnormaal lage biventriculaire vullingsdruk of “preload failure” had, die niet kon worden verklaard door een bekende hartaandoening. Van de 223 patiënten met “preload failure” voldeden er 160 aan de diagnostische criteria voor ME/cvs. Een subgroep van deze ME/cvs-patiënten had een hoge pulmonale bloedstroom maar was minder efficiënt in het onttrekken van zuurstof. Volgens de auteurs wijst dit op een microcirculatiestoornis: er lijkt een probleem te zijn met het afleveren van zuurstof aan de spier.
Andere onderzoekers werken ook aan deze hypothese. In 2021 werd een interessante metabole analyse gepubliceerd door het Noorse onderzoeksteam dat de Rituximab-studie uitvoerde. Hun bevindingen wijzen in de richting van een “verhoogde energetische belasting” bij ME/cvs-patiënten als gevolg van “door inspanning veroorzaakte weefselhypoxie”. Hypoxie betekent dat zuurstof niet in voldoende hoeveelheden beschikbaar is in een bepaald deel van het lichaam. De Noorse studie ging verder met het karakteriseren van verschillende metabole fenotypes bij ME/cvs-patiënten. Het is interessant om te zien dat inspanningstesten en metabool onderzoek in dezelfde richting wijzen, maar tot nu toe hebben we alleen aanwijzingen in plaats van overtuigend bewijs.
Er waren nog twee andere inspanningsstudies die een korte vermelding verdienen. De Nederlandse onderzoekers en artsen Drs. Van Campen & Visser hebben eerder gegevens gepubliceerd over orthostatische intolerantie en verminderde cerebrale doorbloeding bij ME/cvs. Dit jaar voegden zij een analyse toe die aantoont dat deze resultaten niet verklaard kunnen worden door deconditionering. Verlagingen van de cerebrale bloedstroom waren vergelijkbaar bij ME/cvs-patiënten met een hoog, matig of laag zuurstofverbruik (VO2) tijdens een inspanningstest.
Er was ook een interessante studie van het Duitse onderzoeksteam onder leiding van Dr. Carmen Scheibenbogen. Zij voerden 10 opeenvolgende metingen uit van de handgreepkracht bij meer dan 100 ME/cvs-patiënten. In vergelijking met gezonde controles, vertoonden ME/cvs-patiënten een sterkere achteruitgang gedurende deze 10 metingen. En toen hetzelfde protocol een uur later werd herhaald, vertoonden ME/cvs-patiënten ook grotere dalingen, wat wijst op een slecht herstel na de eerste prestatie. Er zijn wel enkele kanttekeningen. De controles, bijvoorbeeld, waren niet goed afgestemd op hun fysieke activiteitsniveau. Er was ook een derde groep met kankergerelateerde vermoeidheid die gelijkaardige resultaten vertoonde als de ME/cvs-patiënten (hoewel minder uitgesproken).
Een samenwerking tussen onderzoekers uit Oostenrijk en Chili heeft bevindingen gepubliceerd die wijzen op endotheeldisfunctie bij ME/cvs. Endotheelcellen vormen een laag die de bloedvaten bekleedt en de uitwisseling tussen het bloed en het omliggende weefsel regelt. De auteurs ontdekten dat verschillende microRNA’s die betrokken zijn bij de endotheelfunctie, verhoogd waren bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Het interessante aan deze publicatie is dat de onderzoekers hun bevindingen konden bevestigen met een oudere publiekelijk beschikbaar gestelde microRNA-dataset van een ander team. Dat geeft meer vertrouwen in de betrouwbaarheid van hun resultaten.
In 2021 maakte ook een Noorse studie melding van endotheeldisfunctie bij ME/cvs met gebruik van verschillende methodes. De auteurs gebruikten “flow-gemedieerde dilatatie” om de verwijding van slagaders te testen bij ME/cvs-patiënten die deelnamen aan de cyclofosfamide-studie. De verwijding was verminderd bij ME/cvs-patiënten vergeleken met controles, maar deze afwijkingen correleerden niet goed met de ernst van ME/cvs.
Dan waren er twee studies met resultaten van standaardlaboratoriumtesten in een grote cohort ME/cvs-patiënten. De ene werd uitgevoerd in Spanje, de andere in Oostenrijk. Beide stuitten op een onverwachte bevinding met betrekking tot het complementsysteem, een belangrijk onderdeel van ons aangeboren immuunsysteem.
De Spaanse studie vond onverwacht hoge niveaus van de complementfactor C1q bij 107 van de 250 ME/cvs-patiënten. De Oostenrijkse groep vond verlaagde niveaus van mannosebindend lectine (MBL) in ongeveer een derde van hun cohort van ME/cvs-patiënten.
Er zou een verband kunnen bestaan tussen een hoog C1q-gehalte en een laag MBL-gehalte, omdat ze dezelfde functies hebben. Ze splitsen beide C4, een ander eiwit in het complementsysteem. C1a doet dit in de klassieke route, terwijl MBL betrokken is bij het lectine-reactiepad. Als de resultaten van de Spaanse en Oostenrijkse studies waar zijn, zouden zij erop kunnen wijzen dat er in een subgroep van ME/cvs-patiënten een onevenwicht bestaat waarbij het klassieke reactiepad overmatig wordt gebruikt. Hopelijk zal dit in 2022 verder worden onderzocht.
We eindigen ons overzicht met enkele kleine bevindingen die een vermelding verdienen. Helemaal aan het eind van het jaar was er een interessante Spaanse publicatie. Daarin werd gemeld dat de algemene cognitie intact blijft bij de meeste ME/cvs-patiënten, maar dat er grote tekortkomingen waren in volgehouden aandacht en vermoeibaarheid tijdens cognitieve tests.
Ook in 2021 stelden onderzoekers een alternatief model van cognitieve gedragstherapie (CGT) voor ME/cvs voor. Deze versie is erop gericht patiënten te helpen omgaan met hun ziekte in plaats van deze te behandelen als een psychosomatische aandoening waarvan patiënten kunnen herstellen als ze bereid zijn hun gedachten en gedrag te veranderen. Dit laatste was het dominante CGT-model voor ME/cvs, maar na veelvuldige kritiek in de afgelopen jaren verliest het snel terrein.
Ten slotte willen wij de bevindingen van een opmerkelijke enquête vermelden. De Noorse ME/CVS-vereniging slaagde erin antwoorden te verzamelen van 5.822 ME/cvs-patiënten. Men moet dit soort enquêtes altijd met een korreltje zout nemen omdat de deelnemers misschien niet representatief zijn voor de patiëntenpopulatie in haar geheel. Maar in dit geval slaagden de auteurs erin een groot deel van de volledige Noorse ME/cvs-patiëntenpopulatie te betrekken. Er waren veel interessante bevindingen, maar één sprong eruit: er was een grote toename van het aantal nieuwe ME/cvs-gevallen in de periode rond 2009. De auteurs merken op: “we zien een piek die samenvalt met de varkensgriepepidemie”. Dat is niet vergezocht, want een fatsoenlijke wetenschappelijke studie uit 2015 rapporteerde een tweevoudig verhoogd risico op ME/cvs na besmetting bij de influenza A (H1N1)-pandemie van 2009.
De auteurs van de Noorse enquête breidden hun studie uit met antwoorden van ME/cvs-patiënten uit heel Europa. Zij ontvingen een enorme hoeveelheid van 12.197 antwoorden. Het zal interessant zijn om te zien of de incidentiepatronen rond de tijd van de pandemie van 2009 kunnen worden gerepliceerd.
Dat was het voor 2021. Wij wensen je allen fijne feestdagen en veel interessante ME/cvs-onderzoeksresultaten in 2022.
ME-gids heeft dit artikel voor jou vertaald. Het oorspronkelijke (Engelstalige) artikel vind je hier.
© ME/CFS Skeptic, 24 december 2021.
MicroRNA’s zijn kleine moleculen die de expressie van genen in ons DNA kunnen veranderen. Ze kunnen niet het DNA veranderen, maar wel bepalen welke genen op ons DNA actief of inactief moeten zijn. De MicroRNA’s kunnen in de loop van de tijd veranderen en daardoor worden weer andere genen op actief of inactief gezet.
ME/cvs patiënten zouden allemaal een verandering in hun microRNA’s gehad kunnen hebben. Hierdoor zou de genexpressie (het actief of inactief zijn van genen op ons DNA) veranderd kunnen zijn. Dit zou ervoor kunnen zorgen dat patiënten ziek worden en ziek blijven.
Het is mogelijk om de microRNA’s te veranderen. Als ze de oorzaak zijn dat mensen ME/cvs kunnen krijgen, kunnen patiënten mogelijk weer genezen als de microRNA’s weer terug veranderd worden naar de gezonde toestand.
We weten niet of microRNA’s een rol spelen bij ME/cvs, of ze de oorzaak zijn van de ziekte en al helemaal niet of ze zouden kunnen helpen bij het genezen van ME/cvs. Maar het is zeker de moeite waard om er onderzoek naar te doen.
Het team van Alain Moreau denkt een methode gevonden te hebben om veilig PEM te induceren bij ernstig zieke ME/cvs patiënten. Hiervoor gebruiken ze een ABR-therapeutisch massageapparaat. Dit apparaat geeft 90 minuten lang pulserende drukmassages op de arm. Bij ME/cvs patiënten veroorzaakte het PEM. Ze kregen last van vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, slaapstoornissen en griepachtige symptomen. Gezonde mensen kregen geen symptomen na de massage.
Deze methode moet nog gevalideerd worden. Maar als het succesvol is, wordt het mogelijk voor ernstig zieke patiënten om een inspanningstest te doen. Ernstig zieke patiënten kunnen de lichamelijke inspanning van de huidige testen niet aan. Ook is het massagetoestel draagbaar en kan het daardoor bij de patiënten thuis worden gebruikt.
De inspanningstest met het massageapparaat kon 100% van de ME/cvs patiënten in de studie identificeren. Het identificeerde slechts een paar van de gezonde personen verkeerd als ME/cvs patiënt.
Voor en na de inspanningstest werd gekeken welke microRNA’s de ME/cvs patiënten en gezonde mensen bij zich droegen. Er werden 11 microRNA’s gevonden die anders waren bij ME/cvs patiënten dan bij gezonde mensen. Opvallend was dat inspanning de microRNA’s bij ME/cvs patiënten veel meer veranderde dan bij gezonde mensen. Bij ME/cvs patiënten waren 7 microRNA’s veranderd na inspanning. Bij de gezonde personen waren dat er maar 2.
Bij ME/cvs heeft inspanning dus een grotere impact op genexpressie.
Met de microRNA’s kon ook een groep ME/cvs patiënten onderscheiden van de andere patiënten. Dit waren de patiënten die ernstiger ziek waren. Ze hadden meer last van vermoeidheid, PEM, slaapproblemen, hadden meer comorbiditeiten en een veel lager functioneren dan de andere patiënten.
7 van de 11 microRNAs die anders waren bij ME/cvs patiënten spelen een rol in immuunreacties of inflammatie.1 microRNA wordt in verband gebracht met de spieren.
Het hsa-miT-127-3p microRNA werd al eerder bij ME/cvs gevonden. Het reguleert de expressie van een gen dat gekoppeld is aan IL-10. Dat is een cytokine die al verschillende keren is opgedoken bij ME/cvs. Het microRNA wordt gebruikt voor griepvirussen. Zij zorgen ervoor dat er minder van dat microRNA komt, zodat ze kunnen ontsnappen aan een immuunreactie.
Het hsa-miR-150–5p microRNA bleek in andere studies ook al verhoogd te zijn. Het heeft verband met inflammatie. Dat is interessant omdat uit een studie van Nancy Klimas bleek dat de inflammatie actief of meer actief wordt tijdens inspanning.
De andere gevonden microRNAs hebben waarschijnlijk invloed op natural killercellen, T-cellen, bescherming tegen virussen, inflammatie van de bloedvaten en als regulator van het uithoudingsvermogen.
Er was geen verschil in ziekteduur tussen de groep patiënten die ernstiger ziek was en die minder ernstig ziek was. Dit wijst erop dat een langere ziekteduur niet zorgt dat patiënten ernstiger ziek worden of een grotere kans hebben om ernstiger ziek te worden. De studie lijkt te zeggen dat patiënten ofwel ernstige ME/cvs krijgen ofwel minder ernstige ME/cvs.
Inspanning had een grotere invloed op de microRNA’s van ME/cvs patiënten dan op die van gezonde mensen. Inspanning beïnvloedde bij ME/cvs ook de microRNA’s die verband houden met het immuunsysteem en met inflammatie.
Het goede nieuws is dat deze bevindingen kloppen want ze zijn ook gevonden in andere studies.
Om verder te gaan met het uitbreiden van de kennis over ME/cvs en doorbraken te creëren in de diagnostiek en behandeling zijn echter veel grotere en duurdere studies nodig. Om dat te kunnen doen is er veel meer financiering nodig. Misschien krijgen we meer financiering als er onderzoeken worden gedaan waarin long COVID en ME/cvs worden gekoppeld.
Dit is een samenvatting van een Engelstalig artikel van Cort Johnson. Het volledige artikel vind je hier. De vertaling en samenvatting is een samenwerking van ME-gids en de ME/cvs Vereniging.
Een genetische zwakte was bijna zeker de vonk waardoor bij zoveel mensen ME/cvs oplaaide nadat een virus of bacterie infectie plaatsvond. Er is sterk bewijs dat dit waar is. Een onderzoek uit 2011 van de ME/CFS University of Utah concludeerde dat er “sterke aanwijzingen waren dat erfelijke factoren bijdragen aan de aanleg voor ME/cvs“. Deze studie vond een verhoogd risico om ME/cvs te krijgen, zelfs bij familieleden van de derde graad; d.w.z. overgrootouders en achterneven/-nichten. Aangezien slechts 1/8e van ons genetisch materiaal met deze verwanten wordt gedeeld, suggereert de bevinding dat ME/cvs zelfs bij hen opduikt, dat er een sterke genetische component aanwezig is. Alleen moet die genetische component nog gevonden worden.
Dat is precies de bedoeling van “The Great Chronic Fatigue Syndrome Community Gene Project” [Het Grote Genenproject van de CVS-gemeenschap]. Ook wel bekend als de “ME/CFS Genetic Database Study” van Nancy Klimas’ groep aan de Nova Southeastern University. Het mooie aan de studie is dat het een gemeenschapsproject is. Jij levert de data, zij analyseren de resultaten.
Eerst krijg je je genetische resultaten. Je komt een aantal van je genetische zwaktes te weten (als je wilt) en je hebt een bron waar je nog jaren uit kunt putten. Naarmate de wetenschap vordert en verschillende genetische problemen bij ME/cvs bekend worden, zal je kunnen beoordelen of je ze hebt en of je er iets aan kunt doen. Het is twee voor de prijs van één: jouw genetische gegevens zijn van nut voor jezelf en dragen bij aan het einde voor ME/cvs.
Neem het MTHFR-gen dat het foliumzuurmetabolisme, DNA/RNA-synthese en -herstel, en het functioneren van de hersenen reguleert. Veranderingen in het MTHFR-gen veroorzaken vermoeidheid, prikkelbaarheid, hersenmist, angst, slaapproblemen en pijn. Doordat soortgelijke problemen ook veel voorkomen bij ME/cvs wordt al jaren vermoedt dat dit gen betrokken is bij de ziekte. Helaas is hier geen hard bewijs voor.
Er waren echter maar 450 deelnemers nodig voor “The ME/CFS Genetic Database Study” om het eerste resultaat te bereiken. De studie heeft bewijzen gevonden voor een hoge prevalentie van een erfelijke defect in het methylfolaat (MTHFR)-gen bij ME/cvs.
Dat is behoorlijk groot nieuws. We vermoeden immers dat er metabole problemen aanwezig zijn bij ME/cvs en nu hebben we bewijs dat er een probleem is met het foliumzuurmetabolisme. Als je dit probleem hebt en je neemt niet het juiste soort foliumzuur, dan heb je pech. Bovendien heeft de foliumzuurstofwisseling ook invloed op de bloedvaten en DNA-methylatie. We vermoeden dat er bij ME/cvs problemen zijn met de bloedvaten en uit epigenetische studies blijkt ook dat er sprake is van lage niveaus van methylatie
Christopher Lattimore, onderzoeker bij deze studie, heeft een voldoende hoge prevalentie van mensen met ME/cvs met MTHFR-mutaties gevonden om een studie te starten. Mensen die aan de studie deelnemen, zullen gedurende drie maanden een voorgeschreven supplement innemen en verslag uitbrengen over hun symptomen.
Dit is nog maar het begin. Tot nu toe hebben 450 mensen hun genetische gegevens voor het project verstrekt. Maar het project heeft als doel om van 10.000 patiënten de genetische gegevens te krijgen en analyseren. Als er slechts 450 mensen nodig waren om een MTHFR-defect aan het licht te brengen, stel je dan eens voor wat we met 1.000 genetische monsters of 5.000 of 10.000 kunnen vinden.
Deelname aan deze studie vereist: een computer met een internetaansluiting en een e-mailaccount. Als je in aanmerking komt voor de studie en instemt met deelname, dan verstrek je hen je ruwe genetische gegevens om deze te verzamelen in een unieke genetische databank, de ME/CFS Genetic Database.
Naast het verstrekken van je genetische gegevens, zullen de deelnemers op eigen tempo online enquêtes invullen. Omdat alle communicatie via een beveiligde e-mailserver verloopt, is er geen verplaatsing nodig en kan deelname comfortabel van thuis uit plaatsvinden!
Voor alle informatie die je nodig hebt, kan je hier terecht. Als je geïnteresseerd bent in deelname of vragen hebt, stuur dan een e-mail naar [email protected].
Dit is een Amerikaanse studie. Hou er daarom rekening mee dat alle communicatie in het Engels zal plaatsvinden, als het al mogelijk is om vanuit Nederland mee te doen aan dit onderzoek.
Het originele (Engelstalige) artikel, geschreven door Cort Johnson, vind je hier.
Vertaling Yvonne, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.