Nu 2026 begonnen is, is het ook weer tijd om de meest interessante onderzoeken van 2025 naar ME/cvs te bekijken. Ook deze keer maakte ME/CFS Skeptic een blog over dit jaar wat hieronder letterlijk vertaald, met toestemming, is overgenomen.
Deze studie onderzocht ME/cvs en Long Covid. De onderzoekers wilden begrijpen of antistoffen in het bloed van deze patiënten bijdragen aan de klachten en of zij invloed hebben op de mitochondriën.
Veel mensen met ME/cvs en mensen met Long Covid kampen met een breed scala aan klachten:
Ondanks dat deze klachten ernstig en invaliderend zijn, was het nog altijd onduidelijk wat er op biologisch niveau precies misgaat.
Onderzoekers uit Duitsland, Letland, de VS en andere landen hebben nu gekeken naar een mogelijk belangrijke veroorzaker: de antistoffen (IgG) in het bloed van deze patiënten.
Normaal gesproken zijn antistoffen bedoeld om virussen en bacteriën op te sporen en onschadelijk te maken. Maar soms kan het immuunsysteem zich “vergissen” en ook lichaamseigen structuren aanvallen – een proces dat we auto-immuniteit noemen.
De wetenschappers verzamelden bloed van vier groepen: mensen met ME/cvs, mensen met langdurige klachten na Covid (PASC/Long Covid), gezonde vrijwilligers en mensen met multiple sclerose (MS, een andere auto-immuunziekte).
Uit het bloed werden de IgG-antistoffen geïsoleerd en in het laboratorium toegevoegd aan gezonde menselijke cellen en getest in muizen. Daarbij keken ze vooral naar wat er gebeurde met de mitochondriën – de kleine energiefabriekjes in onze cellen.
De resultaten waren opvallend. Antistoffen van ME/cvs- en Long Covid-patiënten zorgden ervoor dat de mitochondriën in gezonde cellen uit elkaar vielen in kleinere stukjes. Dit fenomeen, mitochondriale fragmentatie genoemd, kan de energieproductie verstoren en cellen kwetsbaarder maken.
Bij gezonde mensen en MS-patiënten werd dit effect niet gezien, wat aangeeft dat het waarschijnlijk iets specifieks is voor deze ziekten. Opmerkelijk genoeg waren vooral de antistoffen van vrouwelijke patiënten effectief in het veroorzaken van deze schade.
De onderzoekers ontdekten dat de effecten afhankelijk waren van welk deel van het antistof actief was.
Deze wisselende effecten laten zien dat de relatie tussen antistoffen en de celenergie heel complex is.
Naast de veranderingen in de energiefabriekjes zagen de onderzoekers ook dat de antistoffen het afweersysteem op een andere manier beïnvloedden: ze zetten gezonde afweercellen aan tot het produceren van ontstekingsstoffen (cytokinen).
Bij Long Covid was deze ontstekingsreactie sterker en vaker aanwezig dan bij ME/cvs, wat kan betekenen dat Long Covid een meer “actieve” en ontstekingsrijke fase van de ziekte vertegenwoordigt, terwijl ME/cvs een latere, chronische fase kan zijn waarin vooral de stofwisseling verstoord is.
De onderzoekers onderzochten ook welke eiwitten door de antistoffen werden herkend. Daaruit bleek dat er duidelijke verschillen waren tussen ME/cvs en Long Covid.
Bij ME/cvs waren de gebonden eiwitten vaak betrokken bij de opbouw en reparatie van spieren en bindweefsel.
Bij Long Covid waren het juist vaker eiwitten die te maken hebben met bloedstolling en de regulatie van de bloedcirculatie. Dit past bij eerdere bevindingen dat stollingsproblemen een rol spelen bij Long Covid klachten.
De onderzoekers zagen ook enkele andere patronen: bepaalde eiwitten, die normaal helpen bij het herstellen van weefsels of het reguleren van ontstekingen, waren in lagere hoeveelheden aanwezig in het immuuncomplex, maar juist verhoogd in het bloed. Dat suggereert dat het evenwicht in het afweersysteem verstoord is.
Alles bij elkaar schetsen deze bevindingen een duidelijker beeld van wat er in het lichaam van deze patiënten gebeurt: antistoffen kunnen rechtstreeks de energiefabriekjes van cellen beschadigen, ontstekingsreacties aanjagen, en de eiwitbalans in het bloed veranderen.
Dit geeft meer bewijs dat ME/cvs en Long Covid een lichamelijke, biologische basis hebben – en dat het geen ‘onverklaarde’ klachten zijn.
Deze inzichten openen de deur naar nieuwe behandelmethoden. Als schadelijke antistoffen herkend kunnen worden, is het mogelijk om deze te neutraliseren of te verwijderen, bijvoorbeeld met medicijnen die het immuunsysteem bijsturen.
Ook kunnen de gevonden eiwitpatronen als basis dienen voor diagnostische tests, waardoor patiënten sneller een juiste diagnose en behandeling kunnen krijgen.
Bron: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.08.06.25332978v1
6 maart 2025
Een meta-analyse – een uitgebreide review die gegevens van meerdere onderzoeken combineert – uitgevoerd door een onderzoeksteam, waaronder twee onderzoekers die betrokken waren bij een door ME Research UK gefinancierd onderzoek, vond dat de meest consistente bevinding met betrekking tot het immuunsysteem in ME/cvs onderzoek verminderde NK celcytotoxiciteit is.
Cytotoxiciteit is het vermogen van een cel om een andere cel te doden. Deze functie is cruciaal in het immuunsysteem en wordt uitgevoerd door verschillende immuuncellen, waaronder natural killer (NK) cellen, die geïnfecteerde en zieke cellen vernietigen.
De verminderde celcytotoxiciteit lijkt erop te wijzen dat NK-cellen bij mensen met ME/cvs een verminderd dodend vermogen hebben, wat de bredere aanname van een verstoorde werking van het immuunsysteem bij de ziekte ondersteunt.
Door middel van een beoordelingsproces werden 28 artikelen geselecteerd voor de uiteindelijke meta-analyse. De onderzoekers vergeleken de NK-celcytotoxiciteit tussen mensen met ME/cvs en gezonde controles.
De studie toonde aan dat de NK celcytotoxiciteit bij ME/cvs aanzienlijk verminderd was, ongeveer de helft van gezonde controles. Dit duidt op het niet goed functioneren van de NK cellen.
De onderzoekers merkten echter op: “Er is geen consensus in de literatuur voor het bereik van normale NK celcytotoxiciteit of drempelwaarden voor een ‘aanzienlijk’ functieverlies.”
Daarnaast benadrukte het onderzoek dat de omstandigheden van de bloedmonsters van invloed zijn op de resultaten. Het invriezen van cellen en het verzenden van bloedmonsters verminderen de cytotoxiciteit, wat zorgvuldig overwogen moet worden bij het interpreteren van onderzoek.
Ondanks deze uitdagingen stellen ze dat de NK-celfunctie mogelijk een rol kan spelen als Biomarker voor ME/cvs.
Desondanks “zullen verse monsters of nieuwe methoden nodig zijn om NK-celcytotoxiciteit tot een routinematige klinische laboratoriumtest voor diagnose te maken.”
De onderzoekers raden aan dat toekomstige studies de relatie van “gedrag en interactie van de NK-celcytotoxiciteit te onderzoeken met stofwisselingsstoornissen, mitochondriën, en hersencelfunctie met behulp van MRI.
Dit kan helpen om beter te begrijpen hoe deze factoren samenhangen met ziekte en symptomen”.
Bron: ME Research UK, 6 maart 2025
Datum interview met dr. Raijmakers: 12 maart 2024
Dr. Raijmakers is projectleider van Converging neurobiological and immune pathways in myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome (ME/CFS) and post-infectious fatigue syndromes (PIFS). We stelden dr. Raijmakers een aantal vragen.
1. Kun je iets vertellen over je achtergrond?
Ik heb geneeskunde in Nijmegen gestudeerd. Aan het eind van de coschappen ben ik een wetenschappelijke stage gaan doen. Wetenschap bleek het leukste stukje van de master te zijn.
Ik kreeg een promotieplek bij het laboratorium waar ik nog steeds werk. Het ging om Immunopathologie bij het Q-koortsvermoeidheidssyndroom (QVS): inflammatie (ontsteking) en immunologie. De aandacht wordt nu uitgebreid naar ME/cvs, post Lyme en post COVID, maar ook andere ziektebeelden.
Na het promotieonderzoek ben ik doorgegaan met het huidige onderzoek. Daarvoor ben ik benaderd door Jos Bosch. Ik werk daarnaast ook nog als arts.
Eerst wilde ik interne geneeskunde doen, maar het sociale deel van de geneeskunde trekt me toch meer en daarom ben ik de opleiding tot huisarts gaan doen. Die heb ik net afgerond.
2. Wat is je binding met ME/cvs?
Vanuit Q-koorts onderzoek heb ik veel mensen gezien met soortgelijke klachten. Het is een puzzel die moeilijk op te lossen is. Net zo belangrijk is het sociale deel, om mensen als geheel te kunnen bekijken.
In welk opzicht het sociale deel?
Je ziet wat voor impact de ziekte heeft en welke factoren invloed hebben op de ziekte. Als je zolang ziek bent, gebeurt er heel veel in je omgeving.
Er gebeuren nare dingen die nogal eens worden vergeten. Denk aan gezinnen die uiteenvallen, aan de gevolgen voor werk, relaties die verbroken worden, communicatie met de gezondheidszorg. Het is belangrijk om breder te kijken dan alleen labuitslagen en scans om iemand te kunnen helpen.
3. Hoe ben je betrokken geraakt bij of wat heeft je interesse gewekt voor biomedisch onderzoek naar ME/cvs
In eerste instantie begon dat via QVS.
De problematiek is nog zo onopgelost, zo breed en zo complex. Ook metabole processen (stofwisseling van de cel) en vele andere biologische factoren zijn van belang. Het is mogelijk niet alleen immunologisch.
Het is een van de grote mysteries in de geneeskunde. Mooi om aan te kunnen werken. Ik kan er niet tegen als wordt gezegd: er is niks gevonden dus je hebt niks.
We weten nog niet wat er speelt, wat we moeten meten en hoe we het moeten meten. Ik ben nieuwsgierig naar hoe we dit op kunnen lossen en hoe het dan wel kan.
4. Wat voor beeld heb jij van ME/cvs? Heeft het traject tot nu toe invloed gehad op je inzichten?
Het is een complex beeld dat nog onopgelost is. Er zijn nog veel uitdagingen op medisch gebied, maar ook op gebieden daaromheen (denk aan herkenning en erkenning).
Op dit moment hoop je dat mensen met ME/cvs van hun klachten herstellen. Zo niet, dan zijn de gevolgen namelijk veel verstrekkender dan alleen de klachten die mensen ervaren.
5. Je hebt de Long Term Follow Up (LTFU) voor de Qure study gedaan (onderzoek naar de behandeling bij Q-koorts vermoeidheidssyndroom).
De CGT/GET groep die cognitieve gedragstherapie volgde met een vastgelegde activiteitenopbouw stond er na een jaar slechter voor dan de placebo (nepgeneesmiddel) groep.
Toch raadde je CGT booster sessies aan. Hoe verhoudt zich dat tot je huidige onderzoek?
Ik ben van mening dat lichaam en geest niet gescheiden zijn. CGT kan bij sommige mensen helpen of in ieder geval ondersteunen. Bij de Qure studie zagen we na verloop van tijd een terugval in de CGT groep. Misschien is dat dan toch een biomedische / immunologische invloed die doorzet.
De toepassing van CGT/GET zou je heel individueel per persoon moeten bekijken. Als iemand een ontzettende prijs betaalt moet je natuurlijk evalueren of dit de juiste aanpak is voor die persoon.
Als iemand CGT zonder inspanningsmodule doet dan praat je vooral over mogelijke ondersteuning. Je moet het proces van een behandeling altijd aan mensen blijven toetsen en aanpassen daar waar nodig.
Dat lijkt dan meer op pacing, waar men wegens een gebrek aan bewijs en vanwege het risico op schade ten gevolge van CGT met tijdcontingente activiteitenopbouw op over gaat?
Dat komt inderdaad wat meer in de buurt van pacing.
6. Je hebt ook onderzoek gedaan naar neuroinflammatie bij CVS en QVS.
Daar vond je geen tekenen voor ontsteking in het centrale zenuwstelsel.
Er zijn echter studies met nieuwere technieken bij fibromyalgie, GWS (en long-COVID en Lyme?) die wel neuroinflammatie lieten zien.
Waarom hebben jullie daar niet ook direct gebruik van gemaakt in plaats van oudere technieken te gebruiken?
Deze studie heeft heel lang geduurd. Bij aanvraag en start waren die nieuwe generaties tracers er simpelweg nog niet. In Japan had men deze studie al gedaan met dezelfde tracers die wij hebben gebruikt.
Het pleit ervoor om veelbelovende onderzoeken te bevestigen. Daarom deden we dat. Ik ben ook van mening dat we dit vaker moeten doen in ME/cvs onderzoek.
Waar zit de pathofysiologie (de ziektebron)? Ik vermoed dat er toch een ontstekingsproces is in het centrale zenuwstelsel. Dat zou een hele hoop bevindingen die we steeds half-half doen aan elkaar kunnen verbinden.
Het brein is een zwarte doos. Je komt er niet bij. Je kunt het moeilijk onderzoeken. Ik denk dat er een immunologische verandering is in de microgliacellen die een langdurig laaggradig ontstekingsproces in stand houden. (Microgliacellen zijn de immuuncellen van het brein.)
7. Wat houdt jouw huidige onderzoek in? Waar richt het zich op? Je gaat PIFS/PAIS met elkaar vergelijken. PIFS = Post Infectieuze Vermoeidheid Syndromen. PAIS = Post Acute Infectieuze Syndromen.
Het gaat om de vraag of post Covid, post Lyme, QVS en ME/cvs (bijvoorbeeld post EBV (de ziekte van Pfeiffer)) verschillend zijn.
Moeten we ze wel apart onderzoeken? Mijn gevoel zegt dat het dicht bij elkaar zit. Immunologisch, eiwitanalyse, metabole processen, we gaan alle losse puzzelstukken bij elkaar brengen. Daarmee willen we de kennis van het gebied verstevigen
8. Wat vraagt dit van patiënten? Hoe heb je de doelgroep bepaald die je onderzoekt?
De patiëntgegevens en lichaamsmaterialen van ME/cvs patiënten worden verzameld door NMCB (het onderzoeksconsortium onder leiding van Jos Bosch).
Ik help mee bij het opzetten van de inclusieprocedures. De procedures om patiënten mee te nemen in het onderzoek.
Wie heeft dan de diagnose gesteld en op welke gronden? Daar wordt veel over gesproken bij inclusie in het NMCB. Hoe is de diagnose gesteld, is die goed gesteld ? etc.
Het NMCB houdt de DSQ vragenlijsten aan voor ME/cvs criteria met regels voor in- en exclusie die bijvoorbeeld kijken naar bijkomende ziektebeelden die de klachten kunnen verklaren. Ik volg met mijn onderzoek de criteria van het NMCB en daarmee de internationale databasen en biobanken
Verder denk ik mee hoe je patiënten het beste kunt aanschrijven.
9. Je werkt samen met COFFI (Collaborative on Fatigue Following Infection). Waaruit bestaat die samenwerking?
De samenwerking bestaat uit het verbinden van de cohorten. COFFI omvat een aantal postinfectieuze cohorten waarin onderzoek naar ME/cvs kan worden gedaan.
Over de jaren heen is er ontzettend veel gemeten binnen ME/cvs patiëntengroepen, maar de uitslagen zijn telkens net wat verschillend.
Een mogelijke verklaring hiervoor ligt in het heterogene aspect van groepen waarin wordt gemeten. Denk hierbij bijvoorbeeld aan verschillen in ziekteduur/moment van meten, ontstaanswijze en gebruik van een passende controlegroep.
COFFI probeert dit probleem te omzeilen door ME/cvs te onderzoeken vanaf het moment van ontstaan, namelijk een infectie, en de periode die daarop volgt. Na een infectie zal, afhankelijk van het type infectie, ongeveer 5 tot 30% klachten passend bij ME/cvs ontwikkelen.
Wanneer we mensen tijdens een infectie includeren (bijvoorbeeld tijdens een uitbraak van Q-koorts of COVID) en over de tijd volgen, kunnen we het ontstaan van ME/cvs meten en direct vergelijken met mensen die wel herstellen van exact dezelfde infectie.
Het verschil tussen deze groepen over de tijd is natuurlijk ontzettend interessant wanneer we de ontstaanswijze van ME/cvs willen begrijpen.
Door in een homogenere groep te meten, hopen we bovendien dat we duidelijkere bevindingen kunnen doen, die we vervolgens kunnen doortrekken naar de wat meer heterogene ME/cvs groep.
Ik focus mij binnen COFFI op het biomedische stuk van deze metingen.
De patiëntengroep uit de PACE trial valt bijvoorbeeld niet onder COFFI, die patiënten zijn niet tijdens een infectie geïncludeerd en vervolgens meerdere maanden/jaren opgevolgd.
Nu ben ik bezig met een review over biomedische bevindingen binnen PIFS/PAIS.
10. Aan COFFI zijn wetenschappers verbonden die met hun onderzoeken een aanzienlijke bijdrage hebben geleverd aan overpsychologisering van de ziekte en daardoor aan leed bij de patiëntengemeenschap.
Het gaat bijvoorbeeld om wetenschappers van de PACE-Trial. Met wie van deze wetenschappers werk je samen?
Ik werk met name samen met Andrew Lloyd.
Dat is iemand die vanuit biomedische invalshoek is gestart maar is opgeschoven naar de psychosomatische insteek.
Ik ken hem vooral van zijn biomedische invalshoek waar hij enorm bedreven in is. Het is prettig om met hem samen te werken.
11. Je maakt gebruik van het gegevensbestand van COFFI. Wat is de doelgroep precies en welke gegevens gebruik je?
Op dit moment nog geen. We doen wel metingen in de Lyme prospect studie, maar die metingen vallen niet onder COFFI. Het zou mooi zijn als we bevindingen kunnen bevestigen aan de hand van samples (materialen) uit COFFI cohorten. Zij beschikken namelijk over ontzettend waardevolle data.
12. Wat is de stand van zaken voor jouw onderzoek?
Met het eigen project worden de eerste metingen al gedaan bij het Lyme prospect cohort. Dat gaat om diepe inflammatoire metingen en metabole metingen bij ontstaan van de ziekte en na zes weken.
Met de DSQ lijst (DePaul Symptoms Questionnaire) kijken we na welke mensen aan de ME/cvs criteria voldoen nadat ze klachten bleven houden na de Lyme infectie.
13. Wat is de gewenste opbrengst van je onderzoek? Wat zijn de doelen, wat is het belang daarvan voor de patiënten?
We onderzoeken hoe die verschillende beelden zich tot elkaar verhouden. We gaan veel diepe data verzamelen op het gebied van immunologie, epigenetica en metabole processen. We kijken of we diagnostische modellen kunnen maken en therapeutische doelwitten kunnen identificeren.
In een volgende ronde kunnen we dan hopelijk onderzoek doen naar diagnostische en behandelmogelijkheden. Dat is jaar 4 tot en met 8 van het NMCB onderzoeksproject.
We hebben ook een aanvraag ingediend voor een tussenstap via de post COVID ronde. Er zijn nieuwe technieken mogelijk om op basis van plasma heel veel pathofysiologische punten te onderzoeken.
Zo veel dat we bijna ieder pathofysiologisch mechanisme dat aan ME/cvs gelinkt is in een keer kunnen bekijken.
14. Op welke manier zijn patiëntvertegenwoordigers betrokken? In welke fasen hebben zij een rol? Welke rol is dat?
Er zijn 6 patiëntvertegenwoordigers van de ME/CVS Stichting en ME/cvs Vereniging. De deelname varieert aan de hand van de gezondheidstoestand.
Er is iemand die bijna overal bij zit en anderen nemen deel met meer tussentijd. Bijpraten gebeurt om de paar weken. Iedereen kan zoveel aansluiten als hij of zij wil.
15. Hoe ga je ermee om als patiënten aangeven dat ze wel aan een bepaald onderzoek willen deelnemen maar dat hun gegevens of lichaamsmaterialen verder niet mogen worden gedeeld?
We zijn allang blij dat mensen willen deelnemen. Patiënten zijn zelf in de lead. Als ze niet willen dan hoeft het niet. Het onderzoek loopt via de NMCB. Jos Bosch heeft in zijn interview daar iets over gezegd.
Dit interview met dr. Ruud P.H. Raijmakers werd eerder gepubliceerd in de NMCB Special Lees ME 49 van juni 2024.
Blijf ons volgen om op de hoogte te blijven van de voortgang van alle onderzoeken van het NMCB en het onderzoek van dr. Raijmakers. Wanneer we nieuwe informatie hebben over het onderzoek van dr. Raijmakers dan zullen we dat op onze website en sociale media delen. Wil jij meedoen aan o.a. het onderzoek van dr. Raijmakers? Je kunt je inschrijven op onze lijst met patiënten die graag willen deelnemen, mogelijk wordt je dan uitgenodigd voor onderzoeken.
Meer over het onderzoek van Ruud Raijmakers op de NMCB website
Meer over het onderzoek van Ruud Raijmakers op de website van ZonMw
Meer over de invloed van inspanning op het immuunsysteem bij ME in een artikel op onze website
Datum interview met Prof. dr. Inge Huitinga: 15 maart 2024
Professor dr. Huitinga is directeur van de Nederlandse Hersenbank en zij leidt daarnaast ook een neuro-immunologische onderzoeksgroep in het Nederlands Herseninstituut in Amsterdam. Zij geeft leiding aan het onderzoeksproject Brain Changes in ME/CFS.
1. Kun je iets vertellen over jezelf?
Ik heb biologie gestudeerd. Tijdens mijn studie heb ik mij gericht op zowel de neurobiologie als de immunologie. Ik ben daarom neuro-immunoloog en combineer onderzoek binnen beide velden.
Mijn promotieonderzoek was gericht op de vraag hoe het zit met de immunologische afweer in het brein tijdens multiple sclerosis (MS), en auto-immuun encefalomyelitis, d.w.z. een hersenziekte waarbij ontstekingen in het brein een belangrijke rol spelen (Toelichting: encefalomyelitis is een ontsteking van de hersenen en het ruggenmerg. Auto-immuun betekent afweer tegen eigen lichaamscellen). Afweer in het brein is dus mijn deskundigheid.
Empirisch onderzoek en (d.m.v. proeven) toetsbare wetten vind ik belangrijk: ‘meten is weten’. Ik ben een tijd met MS onderzoek bezig geweest, heb ook een tijd in Oxford gewerkt maar wilde terug naar Nederland.
2. Wat is je binding met ME/cvs?
Al in de vroege jaren ‘90 was ik geïnteresseerd in ME/cvs, terwijl ik werkte aan MS, maar er was toen nog erg weinig over bekend. ME betekent myalgische encefalomyelitis en zou daarom overeenkomsten met MS kunnen hebben.
Als neuro-immunoloog ben ik per definitie geïnteresseerd in ontstekingen in de hersenen. Maar er was geen proefdiermodel voor ME en er waren geen hersenen van mensen met ME beschikbaar. Er waren wel ontstekingswaarden in het bloed te meten maar op de MRI was niets te zien.
Dat beperkte toen de mogelijkheden voor mij om nader onderzoek naar ME/cvs te doen. In de loop van de tijd hebben we wel aanmeldingen van ME-patiënten als hersendonor bij de Hersenbank gekregen. Die mensen waren gedreven om aan hersenonderzoek bij te dragen.
Het was toen nog onduidelijk onder welke diagnose ze moesten worden ondergebracht. Vanwege de neurologische symptomen is het waarschijnlijk dat er in de hersenen iets fout gaat. Of dat de oorzaak of een gevolg is, bijvoorbeeld van veranderingen in het afweersysteem, moet nog blijken.
We hebben al hersenen van 6 ME/cvs hersendonoren die we in detail gaan onderzoeken. Daarbij hebben we 90 symptomen van 3000 hersendonoren in kaart gebracht in de zgn. Netherlands Neurogenomic Database (NND). Die symptomen kunnen in relatie met afwijkingen in de hersenen nu nader worden onderzocht.
In de NND kunnen we bijvoorbeeld vermoeidheid en ook andere symptomen van ME zoeken en dan relateren aan veranderingen in het hersenweefsel. Zo kunnen we achterhalen of en wat er mis gaat in de hersenen bij ME.
3. Hoe ben je betrokken geraakt bij of wat heeft je interesse gewekt voor biomedisch onderzoek naar ME/cvs
Jörg Hamann is het hoofd van de AMC Biobank. Hij stelde voor te reageren op de onderzoeksoproep van ZonMw naar ME/cvs. Er werden al veel weefsels verzameld maar nog geen hersenen. Dat is wat we willen gaan doen, als hersenonderzoeker en neuro-immunoloog zouden we dan ME/cvs hersenonderzoek kunnen gaan doen.
Als Hersenbank kunnen we door een nieuw hersendonorprogramma rond ME/cvs, hersenonderzoek naar deze ziekte zelfs wereldwijd mogelijk maken. Voor mij is een belangrijke vraag of er daadwerkelijk een encefalomyelitis gaande is in mensen met ME/cvs, zoals de naam suggereert.
Dat zou betekenen dat er mogelijk een ontsteking is van de hersenen en het ruggenmerg, waar dan misschien met medicatie wat aan te doen zou kunnen zijn. Dat wil ik graag onderzoeken.
Samen met Paul Lucassen, die de plasticiteit van het brein onderzoekt aan de Universiteit van Amsterdam, en Jörg Hamann, vormen we een mooi onderzoeksteam waarin veel ervaring en deskundigheid aanwezig is.
Bij de WHO is ME/cvs nu ondergebracht bij postvirale neurologische ziekten zoals Longcovid en Q-koorts. We hebben biomarkers nodig om de diagnose ME betrouwbaar te kunnen stellen.
Om biomarkers te vinden moet je ook eerst weten welke moleculaire en cellulaire veranderingen in ME/cvs aan de orde zijn.
In het brein zouden we wellicht specifieke veranderingen bij ME/cvs kunnen vinden. We hebben nu het hersenweefsel en nieuw ontwikkelde technieken zijn er nu ook gevoelig genoeg voor, zodat we per cel kunnen vaststellen wat er verandert bij ME/cvs.
Om zeker te weten dat veranderingen door ME/cvs komen, is een homogene groep nodig (een groep met zeer veel overeenkomsten). Anders ga je geen kenmerkende verschillen vinden.
Dus we moeten goed naar de diagnose ME/cvs kijken en ook veranderingen per symptoom bekijken. Aan de andere kant kunnen die verschillen ook wel weer helpen als je heel grote afwijkingen van het gemiddelde vindt.
4. Wat voor beeld heb jij van ME/cvs? Heeft het traject tot nu toe invloed gehad op je inzichten?
Ik verwacht dat de afweerrespons verstoord is. Dat is geen hersenziekte (waarbij de ziekte begint in het brein zoals de ziekte van Alzheimer of Parkinson) maar een immuunziekte die verstoringen in de hersenen veroorzaakt.
Bij ME/cvs verwachten wij veranderingen te vinden op het gebied van afweer in de hersenen. Ik vind het ook een beetje een erezaak om dat uit te zoeken als neuro-immunoloog.
5. Wat houdt jouw onderzoek in? Waar richt het zich op?
Het project bestaat uit twee afzonderlijke delen. We starten ten eerste een hersendonorprogramma op. Dat betekent dat we mensen met ME/cvs en gezonde controles vragen om na overlijden hun hersenen via de hersenbank ter beschikking te stellen voor onderzoek.
Er wordt naar gestreefd 200 hersendonoren te registreren. We verwachten 50 autopsies te kunnen doen. Dat is veel om in de loop van vier jaar (de looptijd van de subsidie) te bereiken. Dat hersenweefsel wordt door de Nederlandse Hersenbank vervolgens uitgegeven voor wereldwijd onderzoek naar ME zodat ook andere groepen hier onderzoek naar kunnen doen.
Naast het hersendonorprogramma willen we zelf ook onderzoek doen op het hersenweefsel van mensen met ME of symptomen van ME/cvs patiënten. Dat is deel twee van het onderzoek.
6. Hoe wordt de doelgroep bepaald?
Iedereen die de diagnose ME bij leven kreeg, wordt ingedeeld in de grote groep ME. Het is aan de onderzoekers die een aanvraag bij de hersenbank indienen om te bepalen wat ze precies willen onderzoeken.
Als tweede stap kunnen we dan in de NND op zoek gaan naar mensen met dezelfde symptomen, zoals vermoeidheid, balans problemen, vergeetachtigheid en slecht herstel na inspanning. We kunnen die symptomen dan vergelijken met die van een groep donoren zonder die symptomen.
7. Wat is de gewenste opbrengst van je onderzoek? Wat zijn de doelen, wat is het belang daarvan voor de patiënten?
Het antwoord op de vraag: zijn er aanwijzingen van een encefalomyelitis te vinden, dus een ontsteking van brein en ruggenmerg? Kunnen we moleculaire verstoringen vinden in de afweercellen, het stress systeem en in de mitochondriën in het brein, in de hersenvloeistof en in het bloed van mensen met ME/cvs.
Dat willen we vervolgens omzetten naar bruikbare “instrumenten”, in de zorg ‘biomarkers’ genoemd, om te helpen de diagnose ME/cvs betrouwbaar te stellen en op termijn een therapie te ontwikkelen.
8. Op welke manier zijn patiëntvertegenwoordigers betrokken? In welke fasen hebben zij een rol? Welke rol is dat?
Voor het hersendonorprogramma van de Nederlandse Hersenbank helpen de patiëntvertegenwoordigers mee om de teksten voor de patiëntenfolder vorm te geven en geven ze advies over de communicatie, via hen bereiken we ook ME/cvs patiënten, hun familieleden en (mantel)zorgers en potentiële hersendonoren. We schrijven korte teksten en we hebben een voorleesfunctie geïnstalleerd op de website van de Hersenbank.
Ook geven patiëntvertegenwoordigers informatie over diagnostiek en over de symptomen die zij ervaren waar we weer van leren. Het is belangrijk om te weten hoe mensen de ziekte ervaren.
Voor de onderzoeken zelf hebben wij de wetenschappelijke expertise, maar wij kunnen het hele beeld beter interpreteren als we het verhaal van de patiënten kennen.
We horen van hen over het gebrek aan erkenning. Dit alles te weten, verbetert ook onze communicatie naar buiten toe. Daarmee wordt hopelijk de onbekendheid rondom ME/cvs minder.
9. Wat is de stand van zaken voor jouw onderzoek?
Dit project is in de startfase waarbij de patiënteninformatie momenteel door patiëntvertegenwoordigers wordt bekeken. Zij maken daar opmerkingen bij om de tekst goed af te stemmen op de patiënten. We gaan het Hersendonorprogramma voor ME/cvs lanceren met een persbericht. Ook wordt er al gewerkt aan het speciaal onderzoeksprotocol om het hersenweefsel van ME/cvs te onderzoeken.
Er is al van zes ME patiënten hersenmateriaal beschikbaar (maart 2024). De postdoc die het onderzoek binnen dit programma zal uitvoeren start in mei in het Nederlands Herseninstituut (Een postdoc is een onderzoeker die kortgeleden is gepromoveerd).
Het is belangrijk om de klinische gegevens van de ME/cvs hersendonoren goed te bekijken. We zijn al gestart met onderzoek naar de energiehuishouding in de hersenen. We kijken naar microglia (ontstekingscellen) en mitochondriën (energieleveranciers voor de cellen) in brein en spieren.
Ten derde gaan we na of de stress-as is geactiveerd, de HPA-as. De hypothalamus (een klein gebiedje onder in de hersenen) heeft een belangrijke regelfunctie voor allerlei processen in het lichaam. Is er iets op tilt geslagen of juist niet?
10. Hoe gaan jullie ermee om als patiënten aangeven dat ze wel aan een bepaald onderzoek willen deelnemen maar dat hun gegevens of lichaamsmaterialen verder niet mogen worden gedeeld?
We doen een oproep aan mensen met en zonder ME om hersendonor te worden. Het is erg belangrijk dat er meer inzicht komt in de biologische achtergronden van ME/cvs, daarvoor zullen we het weefsel in groot detail gaan onderzoeken, maar die informatie is alleen dan waardevol als we ook weten of het van een patiënt of bv controle individu afkomstig is en wat de symptomen waren.
Alle gegevens van hersendonoren zijn geanonimiseerd. De Nederlandse Hersenbank heeft tot doel om hersenweefsel uit te geven voor onderzoek aan onderzoekers wereldwijd. Zo kan het onderzoek naar ME in een stroomversnelling komen.
Wij kunnen altijd informatie geven wat het betekent om hersendonor te zijn. Mensen moeten het gevoel hebben dat ze het echt graag willen. We kunnen bellen of e-mailen en informatie opsturen.
Heeft u interesse in Hersendonatie en wilt u meer informatie, vraag dan een informatiepakket aan bij de Nederlandse Hersenbank voor ME/CVS: www.hersenbank.nl
Dit interview werd eerder gepubliceerd in de NMCB Special Lees ME 49 van juni 2024.
Meer over Brain Changes op de NMCB website
Interview met Dr. Niels Eijkelkamp
13 maart 2024
Energize ME
Dr. Niels Eijkelkamp is verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht waar hij zijn eigen onderzoeksgroep heeft. Hij is leider van het onderzoeksproject Energize ME.
1. Kun je iets vertellen over jezelf?
Ik heb de studie biomedische wetenschappen gedaan. Toen heette dat nog medische biologie. Neurowetenschappen en immunologie hadden in het bijzonder mijn belangstelling.
Tijdens mijn master heb ik verschillende stages gedaan. Ook één in Amerika. Daar ben ik Jos Bosch tegengekomen die ook werkte aan stress en wondheling.
De wisselwerking tussen alle de verschillende systemen in het lichaam vind ik interessant. In die wisselwerking kan iets mis gaan. Dat kan leiden tot pathologie (ziekte). Na mijn promotie onderzoek in Utrecht, heb ik gedurende twee jaar pijnonderzoek gedaan in Londen. In 2012 begon ik een eigen onderzoeksgroep in het UMCU.
In het chronische pijn onderzoek zag ik: het zit niet tussen de oren. Er is echt een biologisch proces dat leidt tot pijn. Signalen worden op allerlei niveaus verwerkt.
Op elk niveau kan er iets misgaan. Het is een zoektocht hoe je dat kunt meten. Je ziet het niet bij een patiënt, maar het is er wel.
2. Wat is je binding met ME/CVS?
Een familielid met ME/CVS heb ik niet. Wel iemand in mijn familie met Long-covid. Long-covid heeft het probleem zichtbaarder gemaakt. Door SARS-Covid 19 ontstond de prikkel om meer aan ME/CVS te willen doen.
Van de zijlijn had ik onderzoek naar glucocorticoïde bij ME/CVS gezien. Voor Long-covidonderzoek zijn Jeroen den Dunnen (een oud-studiegenoot) en ik een samenwerking gestart.
Jeroen is nu ook bezig met onderzoek naar ME/CVS. Dat is het project AutonoME. We kunnen onze onderzoeken en de uitkomsten op elkaar afstemmen.
3. Hoe ben je betrokken geraakt bij of wat heeft je interesse gewekt voor biomedisch onderzoek naar ME/CVS?
Samen met Jeroen wilde ik meer gaan doen aan ME/CVS en we hadden van de subsidieoproep gehoord van ZonMw.
Ik hoorde dat Jos Bosch bezig was een consortium te bouwen. Daarom hebben we direct contact gezocht. Het is mooi om met verschillende velden samen iets doen.
Tunnelvisie gaat een complex probleem niet oplossen. Als je alle kennis goed kan inzetten, dan hoop ik dat we tot goede oplossingen komen.
Ook het feit dat er zo weinig onderzoek is gedaan naar deze ziekte heeft mijn belangstelling gewekt. Het is superleuk om het in een consortium te doen: samen optrekken.
4. Wat voor beeld heb jij van ME/CVS? Heeft het traject tot nu toe invloed gehad op je inzichten?
Ik ben specifieker geworden in de criteria die er zijn. Het is belangrijk die steeds in beeld te hebben. En wat is PEM (Post Exertional Malaise) nu eigenlijk?
Het gaat niet alleen om PEM die ontstaat door beweging. Er zijn meer aanleidingen (triggers) die PEM veroorzaken. Wat kunnen we leren op basis van de verschillende triggers.
5. Wat houdt jouw onderzoek in? Waar richt het zich op?
We willen de stofwisseling van afweercellen van volwassen en adolescente ME/CVS-patiënten in kaart brengen. Daarom gaan we ook een cohort van kinderen met ME/CVS verzamelen.
Er wordt onderzocht hoe de verstoringen of veranderingen de afweercellen beïnvloeden en hoe ze symptomen van ME/CVS veroorzaken.
Er wordt ook nagegaan of deze veranderingen worden veroorzaakt door autoantistoffen (afweerstoffen tegen de eigen lichaamscellen) in ME/CVS-patiënten. Er zal worden vergeleken met buitenlandse bevindingen.
Het gaat dus om onderzoek naar miscommunicatie tussen zenuwstelsel en afweerstoffen. Worden de veranderingen in het metabolisme (stofwisseling in de cellen) veroorzaakt door auto-immuniteit (afweer tegen eigen lichaamscellen)?
Dit onderzoek richt zich op volwassenen en jongeren (het aantal is 160). Recent hebben we geld gekregen om deze groep uit te breiden met jonge patiënten met Long covid, waarvan een groot deel ook voldoet aan de criteria voor ME/CVS.
We gaan beginnen met de analyse van een grote groep. Aan de hand van wat we zien in het bloed, maken we subgroepen. In deze subgroepen gaan we inzoomen op het metabolisme in de cellen. We willen meer grip krijgen op de verschillen tussen de patiënten.
6. Hoe heb je de doelgroep bepaald?
We beginnen breed, daarna gaan we vernauwen. We zullen patiënten met strenge en minder strenge criteria gebruiken om biologische verschillen aan te wijzen die passen bij de criteria.
In de pilot (vooronderzoek) kwamen we erop uit dat we 2 tot 4 groepen zouden vinden. Uit de analyses zal dat moeten gaan blijken.
7. Wat is de stand van zaken voor jouw onderzoek?
We zijn een verzoek voor de Medisch Ethische ToetsingsCommissie (METC) aan het schrijven.
We gebruiken daarbij de inbreng van patiënten voor het protocol en voor de patiënteninformatie.
We hebben al een klein cohort (een groep) adolescenten (jongeren) uit een eerder project dat gericht was op het Q-koortsvermoeidheidssyndroom.
Daar hebben we drie extra groepen aan toegevoegd: jeugdreuma, ME/CVS en Longcovid. Er zijn 20 deelnemers per groep en 60 controles.
Op basis van de eerste resultaten zien we verschillen, dus daar zit zeker muziek in!
Op basis van de interacties met patiënten hebben we ook al ideeën voor nieuw onderzoek: bijvoorbeeld met de bus bij bedlegerige patiënten langsgaan en ook bij hen nagaan in real life wat er gebeurt als PEM optreedt. Dat moeten we nog gaan regelen.
8. Wat is de gewenste opbrengst van je onderzoek? Wat zijn de doelen, wat is het belang daarvan voor de patiënten?
We hopen op biologisch inzicht. Wat is er verstoord en welke subgroepen kunnen we vinden.
Een diagnostische tool zou mooi zijn. Als daarmee bepaalde zaken bij elkaar komen, dan heb je aangrijpingspunten voor behandeling met inzet van bepaalde stoffen. Bijvoorbeeld het gebruik van bestaande geneesmiddelen voor deze groep. We moeten een heel duidelijk fundament maken.
9. Op welke manier zijn patiëntvertegenwoordigers betrokken? In welke fasen hebben zij een rol? Welke rol is dat?
Ze hebben een rol gehad bij de subsidieaanvraag. Ze werken nu ook mee aan de aanvraag voor de METC.
En straks zullen we de data en de voortgang bespreken. Onze bevindingen zullen we bespreken.
Alle experts zijn daarbij betrokken. Met onze wisselwerking krijg je meer beeld hoe je in het vervolg elkaar kunt versterken.
10. Hoe gaan jullie ermee om als patiënten aangeven dat ze wel aan een bepaald onderzoek willen deelnemen maar dat hun gegevens of lichaamsmaterialen verder niet mogen worden gedeeld?
Dat zit in het beleid van het consortium. Alles wat in een biobank is opgenomen moet via een gerichte vraag opgevraagd worden.
Je moet elkaar duidelijk maken wat de wet- en regelgeving is en wat je daarmee kunt doen. Dat gaat in het algemeen geanonimiseerd.
11. Via welke weg worden kinderen/jongeren meegenomen in de biobank? Wie stelt de ME/CVS diagnose? Wie bepaalt de ernst? Om hoeveel patiënten gaat het?
De ME/CVS diagnose wordt gesteld door artsen in het Wilhelmina Kinderziekenhuis. De start-criteria die worden gebruikt zijn de CDC94-criteria (Fukuda), maar alle andere symptomen, zoals PEM, worden vastgesteld.
Daarnaast nemen we verschillende vragenlijsten mee (zoals DSQ2), zodat we ook kunnen diagnosticeren volgens de strengere criteria (CCC). Hiermee kunnen we biologische verschillen gaan zien tussen die criteria.
12. Vanuit het Wilhelmina Kinderziekenhuis worden in het geval van kinderen met ME/CVS soms meldingen gedaan bij Veilig Thuis of worden anderen geadviseerd om een melding te doen. Ook is er biopsychosociaal onderzoek gedaan dat suggereert dat gedachten en gedrag de ziekte in stand houden. Hoe verhoudt zich dat tot het biomedisch onderzoek dat jij uitvoert?
Dit onderzoek betreft biomedisch onderzoek. Daarnaast kiest de patiënt zelf om wel of niet deel te nemen aan het onderzoek. We hebben al een heel aantal ouders van kinderen met ME/CVS gesproken.
Ook voeren we het gesprek met patiëntvertegenwoordigers en afgevaardigden van artsen om duidelijk te maken dat het over biomedisch onderzoek gaat en hoe het proces loopt
Ik hoop dat deze verhalen kinderen met ME/CVS en hun ouders er niet van weerhouden om deel te nemen aan dit belangrijke biomedische onderzoek.
We hopen met dit onderzoek echt duidelijke biomedische oorzaken te ontrafelen waar kinderen en volwassenen met ME/CVS uiteindelijk wat aan hebben.
Dit interview werd eerder gepubliceerd in de NMCB Special Lees ME 49 van juni 2024.
Interview met Dr. Marjan Versnel
12 maart 2024
Immunestratify
Immunestratify is één van de zes onderzoeksprojecten van NMCB die in deze eerste ronde zijn gesubsidieerd door ZonMw.
We spreken met Marjan Versnel die werkzaam is bij de afdeling Immunologie van het Erasmus MC en leiding geeft aan dit project.
1. Kun je iets vertellen over je achtergrond?
Van oorsprong ben ik bioloog. Ik ben al lange tijd werkzaam op het gebied van de immunologie.
Mijn werk is gericht op systemische auto-immuunziekten. Moeheid is onderdeel van meerdere auto-immuunziekten. Daardoor ben ik in de loop van de jaren geïnteresseerd geraakt in moeheid die zich bij die ziekten kan voordoen.
Een voorbeeld daarvan is de ziekte Sjögren. Een gedeelte van de patiënten met die ziekte hebben ernstige moeheid en brainfog.
In het bloed van mensen met Sjögren hebben we de ontstekingsstof Interferon gevonden. Onze veronderstelling was dat die een rol zou spelen bij de vermoeidheid.
We hebben vervolgens vermoeidheidsvragenlijsten afgenomen en de resultaten vergeleken met de aanwezigheid van de interferon handtekening.
Maar de samenhang die wij verwacht hadden, bleek er niet te zijn. Door dat onderzoek raakte ik gemotiveerd om de biologische basis van de moeheid verder te onderzoeken en hebben we een set moleculen gevonden in het bloed die verhoogd zijn bij vermoeide mensen met Sjögren.
Er wordt nauwelijks onderzoek naar moeheid gedaan, maar het is wel een groot probleem dat bij meerdere ziektes voorkomt.
2. Hoe is Wim Dik bij het onderzoek betrokken?
Wim is medisch immunoloog en geeft leiding aan een diagnostiek eenheid binnen het laboratorium medische immunologie, dat onderdeel uitmaakt van de afdeling Immunologie.
In een eerdere samenwerking bij de ziekte Sjögren hebben we een immuunhandtekening gevonden. Het gaat om een ontstekingsstof die verhoogd is bij systemische auto-immuunziekten.
De in de research gevonden interferon handtekening heeft Wim aangepast voor de diagnostiek. De test wordt ongeveer 250-300 keer per jaar door artsen uit het hele land aangevraagd.
Mensen met ME/CVS vormen een heel uiteenlopende groep met verschillende onderliggende ziektepatronen.
Interferon zou ook een rol kunnen spelen bij ME/CVS. Misschien heeft een groep ME/CVS patiënten ook zo’n handtekening.
In immunestratify gaan we handtekeningen testen van ziekten waar moeheid een rol speelt. We verwachten zo een onderverdeling in subgroepen te kunnen maken.
Als je die groepen hebt kun je je ook voorstellen dat er een behandeling aan gekoppeld kan worden op basis van de immunologische afwijkingen in die groep.
We testen een aantal immuunhandtekeningen waaronder ook de interferon handtekening. We voeren verschillende experimentele procedures uit: op de cellen, op het serum (het vocht in het bloed).
3. Wat is je binding met ME/CVS?
Ik heb geen mensen in de omgeving die lijden aan ME/CVS. Mijn belangstelling is gewekt door overeenkomsten met andere ziekten.
4. Hoe ben je betrokken geraakt bij of wat heeft je interesse gewekt voor biomedisch onderzoek naar ME/CVS
Toen ik de oproep van ZonMw zag voor biomedisch onderzoek naar ME/CVS, was ik ook daarin geïnteresseerd.
Via een collega, Hemmo Drexhage, was ik daar attent op gemaakt. Ik ben toen naar een informatiebijeenkomst van ZonMw in Utrecht geweest. Dat heeft geleid tot het schrijven van een aanvraag.
5. Wat voor beeld heb jij van ME/CVS? Heeft het traject tot nu toe invloed gehad op je inzichten?
Mijn beeld werd bepaald door de verhalen over moeheid bij mensen met Sjögren.
Ik heb via de patiënten begrepen hoe ernstig deze ziekte is, hoe ingrijpend. Dat is heel indrukwekkend. Het is nauwelijks voor te stellen wat voor invloed de ziekte heeft.
Dat geef ik ook door aan de mensen in mijn groep; aan collega’s en studenten.
6. Wat houdt jouw onderzoek in? Waar richt het zich op?
Niet alle ME/CVS patiënten zijn hetzelfde. Met behulp van al bestaande immuunhandtekeningen willen we onderzoeken of ME/CVS patiënten in subgroepen kunnen worden ingedeeld.
De tweede poot in het project is onderzoek naar het mechanisme van “trained immunity”. Dat is een overgevoeligheid die in de immuuncellen is ontwikkeld. Daardoor reageer je veel sterker op prikkels.
Dat staat los van de handtekeningen. Het onderzoeken gaat plaats vinden in celkweken. Een model waarbij je lichaamsmateriaal van patiënten test op overgevoeligheid.
7. Hoe heb je de doelgroep bepaald? Hoe ga je hun gegevens koppelen aan je bevindingen?
We hebben zoveel mogelijk gegevens van patiënten nodig. Een bioinformaticus gaat daarmee aan de slag.
Is er bijvoorbeeld een relatie met postexcertionele malaise (PEM)? Wat geven de moeheidslijsten aan? Is er een koppeling te maken met andere klinische gegevens?
We zijn ook van plan een relatie te leggen met de bevindingen van andere projecten. Bijvoorbeeld het onderzoeksproject van Jeroen den Dunnen (AutonoME).
8. Kunnen ook huis- en bedgebonden patiënten deelnemen aan jouw onderzoek?
Dat kan zeker. We krijgen patiënten via de biobank van NMCB. Die hebben het voornemen om patiënten aan huis te bezoeken voor afname van lichaamsmateriaal.
9. Wat is de stand van zaken van jouw onderzoek?
We hebben een promovendus aangesteld. Die is nu al de testen voor de celkweken aan het opzetten. Dat verloopt goed. Voor het lichaamsmateriaal en de patiëntgegevens moeten we wachten op de biobank van NMCB.
10. Wat is de gewenste opbrengst van je onderzoek? Wat zijn de doelen, wat is het belang daarvan voor de patiënten?
We hopen immuunhandtekeningen te vinden bij de patiënten waardoor we de patiënten in subgroepen kunnen verdelen.
Dat geeft dan hopelijk mogelijkheden voor het stellen van de diagnose. Ook geeft het hopelijk aanknopingspunten voor behandeling.
Als we een overgevoeligheid in de immuuncellen vinden, kan dat ook mogelijkheden bieden voor nieuwe behandelingen.
11. Op welke manier zijn patiëntvertegenwoordigers betrokken? In welke fasen hebben zij een rol? Welke rol is dat?
Er waren al patiëntpartners betrokken bij het schrijven van de subsidieaanvraag. Nu nemen 7 patiënt vertegenwoordigers deel aan de researchpartners groep. Begin maart hebben we de eerste vergadering via internet gehad.
Zij zijn nu vooral toehoorder. Als we verder zijn met het project, hebben ze een veel actievere rol. Dan kunnen ze informatie uit het project verspreiden. Ook kunnen zij als adviseurs meedenken bij de keuze welke patiëntgroepen getest worden.
12. Hoe gaan jullie ermee om als patiënten aangeven dat ze wel aan een bepaald onderzoek willen deelnemen maar dat hun gegevens of lichaamsmaterialen verder niet mogen worden gedeeld?
Dat gaat via de biobank.
13. Wat zou je verder willen toevoegen?
De kracht van ons project is de relatie tussen research en diagnostiek. Een diagnostische test is belangrijk.
Het invoeren van zo’n test is een proces dat moet voldoen aan strenge regelgeving. Het fijne van de samenwerking met Wim Dik is dat we al eerder een diagnostische test hebben ontwikkeld. Een test moet redelijk eenvoudig uit te voeren en betaalbaar zijn.
Dit interview werd eerder gepubliceerd in de NMCB Special Lees ME 49 van juni 2024.
Meer over Immunestratify op de NMCB website
Meer over Immunestratify op de ZonMw website
Meer over de invloed van inspanning op het immuunsysteem bij ME/cvs
Interview met Dr. Rob Wüst
Datum: 22 april 2024
Muscle ME
Dr. Rob Wüst is de projectleider van Muscle ME. Hij is bewegingswetenschapper en is als universitair docent verbonden aan de Vrije Universiteit Amsterdam. Zijn vakgebied is fysiologie, (menselijke) beweging en stofwisseling.
1. Kun je iets vertellen over jezelf?
In 2000 ben ik begonnen met de studie bewegingswetenschappen aan de VU. In 2005 ben ik afgestudeerd. Mijn promotieonderzoek heb ik gedaan in Manchester in Engeland. Het was een gecombineerd traject met de VU. Dat heeft 4 jaar geduurd. Vervolgens heb ik in Leeds onderzoek gedaan naar de stofwisseling in de spier tijdens inspanning en het effect van hartfalen.
Na een paar jaar wilde ik weer terug naar Nederland. Ik kon aan de slag bij Amsterdam UMC. Mijn werk richtte zich ook op de stofwisseling in het hart bij hartfalen. Ook heb ik aan onderzoek gewerkt bij genetisch metabole ziektes. Dat ging om mitochondriën en stofwisselingsproblemen die vergelijkbare klachten opleveren als bij ME/CVS.
In 2009 ben ik mijn eigen onderzoeksgroep begonnen op de VU. Toen ben ik ook gestart met onderzoek naar inactiviteit in samenwerking met de Europese ruimtevaartorganisatie ESA. Het onderzoek vond plaats in Duitsland.
2. Wat is je binding met ME/CVS?
Mijn binding was in eerste instantie met Long Covid. Iedereen kent wel mensen met Long Covid in de eigen omgeving. Dat geldt ook voor mij. Dat speelt niet de hoofdrol. Vanuit mijn wetenschappelijke achtergrond ben ik geïnteresseerd in PEM. Vooral het feit dat inspanning klachten kan verergeren was voor mij de wetenschappelijke trigger. Ik ben toen gestart met onderzoek naar Long Covid. Pas daarna kwam ik in aanraking met ME/CVS.
3. Hoe ben je betrokken geraakt bij of wat heeft je interesse gewekt voor biomedisch onderzoek naar ME/CVS?
Eerst werd ik betrokken bij Long Covid. Toen de Covid epidemie zich voordeed, kreeg ik een telefoontje van professor Michèle van Vugt. Waarom zijn de mensen met Long Covid die we zien tijdens het poliklinisch spreekuur zo moe? Waarom hebben ze spierproblemen?
We wisten dat er een biologische oorzaak voor moest zijn. We konden mijn kennis en ervaring combineren. Daarna zagen we dat de dingen die we vonden bij Long Covid ook van toepassing waren bij ME/CVS. Al heel snel hadden we beide groepen in beeld die op het oog onder dezelfde paraplu lijken te vallen.
Met inspanningsfysiologie als mijn achtergrond vond ik dit interessant. Vaak is bewegen goed, maar hier lag dat anders.
We kwamen in contact met Jos Bosch. Die was een consortium voor onderzoek naar ME/CVS aan het opzetten. We waren dus al aan de slag voordat we bij het ME/CVS onderzoeksprogramma betrokken waren.
Zonder Long Covid was ME/CVS een ondergeschoven kindje gebleven. Long Covid heeft toch gezorgd voor meer bekendheid van het ziekteprofiel.
Intussen is het een groot deel van het onderzoek in ons lab geworden. We kunnen ook de link leggen met inactiviteitsstudies en de verschillen zien met Long Covid en ME/CVS.
We hebben intussen meerdere subsidieaanvragen ingediend. Ook voor interventiestudies (onderzoek naar behandelmogelijkheden). Dus ook daar gaat de aandacht nu naar uit. Het fundamentele onderzoek dat we nu doen, biedt daar een goede basis voor.
Goede klinische partners en artsen als Michèle van Vugt en Brent Appelman zijn dan heel belangrijk om het onderzoek goed op te zetten. Zij zien als arts de patiënten.
4. Wat voor beeld heb jij van ME/CVS? Heeft het traject tot nu toe invloed gehad op je inzichten?
Mijn beeld van ME/CVS was eigenlijk niet bestaand. Ik wist dat het een ziekte was waar vermoeidheid een rol speelde, maar het was voor mij allemaal vaag. Er waren geen duidelijke diagnosecriteria. Mijn focus lag bij andere ziekten. Niemand in ons onderzoeksinstituut deed er onderzoek naar, dus je wordt er dan ook niet mee geconfronteerd.
5. Wat houdt jouw onderzoek in? Waar richt het zich op?
We doen onderzoek naar spierweefsel vóór en na inspanning. We doen dat om de oorzaken en gevolgen van PEM te vinden. Het gaat om veranderingen in de stofwisseling in de cel, vormveranderingen, en veranderingen in het afweersysteem.
Als bewegingswetenschapper en artsen wilden we onderzoek doen naar een symptoom dat dicht bij de patiënten staat. Michèle van Vugt gaf aan dat we niet weten waarom de patiënten zo vermoeid raken. De vraag was: kunnen we in de spier zoeken?
We zijn heel informeel begonnen met 5 Long Covid patiënten. Binnen enkele dagen waren er al 25 mensen die zich hadden aangemeld. PEM was ons aanknopingspunt. In plaats van een tweedaagse fietstest wilden we iets dat meer informatie oplevert.
Bij zo’n fietstest kijk je van buitenaf. We hadden net bij andere onderzoeken spierbiopten gebruikt. Een biopt is een stukje spierweefsel ter grootte van een rijstkorrel dat wordt afgenomen. Dan kun je dus ook binnenin kijken.
Een van de artsen van metabole ziekten dacht dat dit een mooie link was naar Long Covid onderzoek. Dat was een mooie opstap. Nu komen ook het centrale zenuwstelsel en het immuunsysteem meer in beeld. We wilden het “laaghangend fruit” eerst doen.
We hadden in het begin nog geen subsidie. Daarom hebben we eerst veel zelf gedaan samen met studenten. Toen kwam de ZonMw subsidieronde in het vizier.
Mensen die nu de klachten krijgen die horen bij ME/CVS, worden onder het kopje Long Covid geschoven. Zijn die mensen nu allemaal Long Covid patiënt? Is er een overlap? Zijn er verschillen tussen deze ziektes? Was een typische ME/CVS patiënt misschien in het begin hetzelfde als een Long Covid patiënt? Dat kunnen we nu (nog) niet vaststellen.
6. Hoe heb je de doelgroep bepaald?
We hebben gekeken naar ons Long Covid cohort. Een cohort is een groep mensen die deelnemen aan een onderzoek. We wilden een vergelijkbare groep ME/CVS patiënten hebben. Leeftijd en geslacht moesten overeenkomen en ze moesten positief zijn voor PEM. De in- en uitsluitcriteria zijn gelijk aan Long Covid, maar ze moesten al ziek zijn voordat de pandemie begon. Het gaat om een groep patiënten die relatief mild ziek is.
7. Wat is de stand van zaken voor jouw onderzoek?
We hebben vanuit Amerika geld gekregen om verder onderzoek te doen naar Long Covid. De starttijd van het ZonMw programma was erg verlaat, maar we hebben in een eerste fase al wel metingen kunnen doen door het geld wat op andere manieren binnenkwam.
De volgende serie experimenten doen we als onderdeel van de NMCB biobank. Daar gaan we dus pas mee beginnen als de biobank van start is. Dat zorgt ervoor dat we nu nog geen biopten hebben van mensen vanuit de biobank. De gegevens van de 25 patiënten die we al gezien hebben, komen wel in de biobank als ze daarmee instemmen.
We willen ook de ernstige ME/CVS patiënten onderzoeken. We kunnen daar niet dezelfde inspanningsproef doen. We gaan bij alle mensen in de biobank uitgebreide vragenlijsten afnemen. Dat doen we om beter inzicht te verkrijgen in PEM. We werken ook samen met andere onderzoeksgroepen om beter inzicht te krijgen in PEM.
We willen bij een subgroep van de patiënten in de biobank biopten nemen. Denk aan: mannen en vrouwen van verschillende leeftijden, huisgebonden, bedlegerig, minder of veel PEM. We zijn ook geïnteresseerd in de mensen met ME/CVS die weinig PEM hebben. Welke variabelen zijn bij hen anders? Zijn die minder aangedaan in de spieren?
Een vraag die we willen onderzoeken is: zijn de factoren die een rol spelen bij algehele spiervermoeidheid anders dan bij PEM? Bij mensen die bedlegerig zijn, willen we ook een spierbiopt nemen. We gaan dan na of de vermoeidheid verklaard kan worden uit bepaalde kenmerken in de spier. We denken ook over een handknijpkrachtmeting of een ultrageluid meting.
Voor zo’n handknijpmeting maak je gebruik van de bovenarmspieren. De vraag is of dat even representatief is als de meting van de spieren in het bovenbeen. Voor onze metingen moet een extra meetdag ingevoerd worden omdat sommige dingen niet standaard in de basisonderzoeken van de biobank zitten.
8. Wat is de gewenste opbrengst van je onderzoek? Wat zijn de doelen, wat is het belang daarvan voor de patiënten?
Het doel is beter begrip te krijgen van het kernsymptoom PEM. Wat is de link met algemene vermoeidheid? We willen een verklaring voor de symptomen vinden. Uiteindelijk willen we aangrijpingspunten ontdekken voor een behandeling.
9. Op welke manier zijn patiëntvertegenwoordigers betrokken? In welke fasen hebben zij een rol? Welke rol is dat?
Wij zijn anders gestart dan andere projecten. In het voorstadium zijn al verschillende patiënten betrokken geweest. Het hing samen met de verschillende subsidieaanvragen. We begonnen min of meer ad hoc om te kijken wat er mogelijk is. Het is gegaan van informeel naar meer formeel binnen het NMCB. Bepaalde patiënteninformatieformulieren (PIFS) waren al klaar omdat we die voor Long Covid hadden gemaakt.
Op dit moment is de inbreng van patiëntvertegenwoordigers vooral van belang voor het tweede deel, het biobankgedeelte. We hebben met de patiëntvertegenwoordigers op dit moment vooral contact via e-mail. Hopelijk krijgt dat in de toekomst meer vorm. We gaan dan praten over de bevindingen. Wat betekenen die bevindingen in de praktijk? Hoe verhouden zich die tot jouw ziekte?
Voor de biobank zullen we met hen nog aandacht besteden aan het thuis afnemen van biopten.
10. Hoe gaan jullie ermee om als patiënten aangeven dat ze wel aan een bepaald onderzoek willen deelnemen maar dat hun gegevens of lichaamsmaterialen verder niet mogen worden gedeeld?
De patiënten die we al gezien hebben, vragen we later of hun gegevens in de biobank opgenomen mogen worden, als een soort subgroep. We werken ook samen met buitenlandse onderzoekers, bijvoorbeeld met Zuid-Afrika. Dus we hopen dat mensen ervoor open staan ook daaraan mee te werken.
11. Wat wil je nog toevoegen?
Misschien is het wel belangrijk te melden dat we op dit moment geen patiënten zoeken voor het PEM-onderzoek. We wachten eerst op de biobankgegevens.
Ook wil ik nog wat kwijt om verwachtingen te managen. Ik ben geen arts en ik kan dus helaas geen behandeladviezen geven. Ook kan ik nog niets zeggen over de bevindingen van onze eerste metingen. We moeten eerst de uitkomsten analyseren binnen het grotere geheel van het onderzoek.
Dit interview werd eerder gepubliceerd in de NMCB Special Lees ME 49 van juni 2024.
Interview met Dr. Jeroen den Dunnen
Datum: 27 maart 2024
AutonoME
Dr. Jeroen den Dunnen is immunoloog.
Hij heeft een onderzoeksgroep bij het Amsterdam UMC (locatie AMC) in Amsterdam.
Zijn groep bestudeert de rol van antilichamen bij infecties, bij reumatoïde artritis en inflammatory bowel disease. Het doel is nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling te vinden bij deze ziektes.
Hij geeft leiding aan het onderzoeksproject AutonoME.
1. Kun je iets vertellen over jezelf?
Mijn vakgebied is de immunologie. Ik kijk hoe het afweersysteem zich kan beschermen tegen ziekteverwekkers, bijvoorbeeld bij hiv en tuberculose.
Mijn promotieonderzoek was gericht op antistoffen. Tegen elk beestje (virus, bacterie) kun je antistoffen maken. Als postdoc heb ik mij gericht op de positieve werking van antistoffen.
Maar er zijn ook nadelige effecten mogelijk. Dan richten de afweerstoffen zich tegen het eigen lichaam. Dat zijn de zogenoemde autoantistoffen.
Omdat ik steeds meer aan auto-immuniteit ging werken heb ik toen mijn laboratorium verhuisd naar de afdeling Reumatologie, waarbij ik ging werken aan ziekten als reuma en SLE.
Op een gegeven moment brak corona uit. Daardoor ben ik het onderzoek naar infectieziekten ingerold.
We hadden gevonden dat de ernst van ziekte voor een groot deel te maken heeft met de antistoffen die individuen maken. Bij long-covid patiënten kwam mijn onderzoek naar infectieziekten en auto-immuniteit bij elkaar.
Long-covid vond ik in eerste instantie iets nieuws, maar later realiseerde ik ME dat we dit ziektebeeld eigenlijk al tientallen jaren kennen in de vorm van ME/CVS. Ik leerde daarna snel meer over ME/CVS.
2. Wat is je binding met ME/CVS?
Persoonlijk ken ik enkele mensen met ME/CVS in mijn omgeving. Een naast familielid kreeg ME/CVS na een virale infectie.
Ik had dat toentertijd nooit zo gelinkt aan de pathofysiologie (ziektemechanismen) die ik nu bestudeer. Die persoonlijke link is voor mij een extra motivatie naast de professionele belangstelling.
3. Hoe ben je betrokken geraakt bij of wat heeft je interesse gewekt voor biomedisch onderzoek naar ME/CVS
Mijn interesse was dus gewekt door long-covid met klachten die lijken op ME/CVS. Jos Bosch heeft me toen benaderd voor onderzoek in het NMCB consortium.
4. Wat voor beeld heb jij van ME/CVS? Heeft het traject tot nu toe invloed gehad op je inzichten?
Mijn beeld is wel veranderd. Ik zag eerder niet direct de raakvlakken van mijn vakgebied met ME/CVS. Met fibromyalgie had ik wel enige raakvlakken, omdat die regelmatig naar de afdeling Reumatologie worden verwezen. Maar pas met long-covid begon ik echt de connectie te leggen, omdat ik doorkreeg dat ME/CVS ook vaak optreedt na een infectie.
Long-covid lijkt dus niet echt iets nieuws, maar een ziektebeeld dat al veel langer bestaat. En misschien zullen we uiteindelijk deze ziektebeelden opnieuw moeten gaan indelen. De neiging in de medische wereld is om ziektes initieel in te delen naar symptomen.
Misschien moeten we in de toekomst daar anders naar kijken, namelijk categoriseren op basis van de oorzaak van de ziekte. Waarschijnlijk komen we dan uit op subgroepen van ME/CVS patiënten. En dat zal ook de behandeling uiteindelijk specifieker maken.
5. Wat houdt jouw onderzoek in? Waar richt het zich op?
Mijn onderzoek richt zich op de achtergrond van de afweerreactie. Het lichaam heeft de lastige taak om antistoffen te maken tegen de ziekteveroorzaker (”niet-zelf”) en niet tegen het eigen lichaam (“zelf”).
Maar een van de bijwerkingen die je hebt na infectie is dat je soms toch antistoffen maakt tegen “zelf”. Omdat de wanden van lichaamscellen door een infectie beschadigd zijn, komt de inhoud als het ware bloot te liggen. De afweercellen zien die inhoud als “niet-zelf”. Ze zien de eigen cellen als aanvaller, en zo ontstaat de auto-immuniteit.
Met long-covid patiënten hebben we dat kunnen testen. We hebben antistoffen van patiënten overgebracht naar muizen, waarna de muizen allerlei symptomen kregen. Omdat long-covid en ME/CVS veel op elkaar lijken, vermoeden we dat die auto-immuniteit ook bij ME/CVS een rol speelt.
6. Hoe heb je de doelgroep bepaald?
We wilden het liefst starten met een groep patiënten die andere onderzoekers ook bestuderen. Dan heb je namelijk zo veel mogelijk informatie beschikbaar van de patiënten, omdat iedereen weer aan een apart stukje van het menselijk lichaam werkt.
We werken daarom samen met Brent Appelman en Rob Wüst. Die zijn ook gestart met ME/CVS patiënten, waarbij ze stukjes spierweefsel voor en na inspanning hebben onderzocht, bloed hebben afgenomen, enzovoort.
Wij zullen bij dezelfde groep patiënten de autoantistoffen in kaart brengen, wat we dan weer kunnen koppelen aan de specifieke bevindingen van Brent en Rob.
7. Wat is de stand van zaken voor jouw onderzoek?
De promovenda start op 1 april, maar we zijn al sinds vorig jaar bezig om alle antistoffen van de patiënten in beeld te brengen, zodat we snel kunnen beginnen.
8. Wat is de reden dat je onderzoek doet op muizen?
Zelf ben ik geen voorstander van dierproeven. Maar ik zie vooralsnog geen andere mogelijkheid om het verband tussen oorzaak (autoantistoffen) en gevolg (ME/CVS symptomen) te testen.
Een mens is heel complex met allerlei systemen die invloed op elkaar hebben. Zaken als beweging, uithoudingsvermogen, en pijn kun je in een lab eigenlijk niet nabootsen.
We willen in de toekomst wel alternatieven voor dierproeven proberen op te zetten. We weten bijvoorbeeld dat long-covid- en ME/CVS-patiënten afwijkingen hebben in hun spierweefsel.
We gaan daarom kijken of we skeletspiervezels in het laboratorium kunnen kweken, en of ze verminderd functioneren in de context van ME/CVS. Ook willen we dat doen met neuronen (zenuwbanen).
Maar dat kost nog wel veel uitzoekwerk. Uiteindelijk zou dit grote voordelen kunnen opleveren, want je kunt veel makkelijker en meer gaan screenen per patiënt, zodat je per patiënt sneller kunt achterhalen wat er aan de hand is.
9. Wat is de gewenste opbrengst van je onderzoek? Wat zijn de doelen, wat is het belang daarvan voor de patiënten?
Als eerste willen we bepalen of auto-immuniteit de veroorzaker is van ME/CVS symptomen. We vermoeden dat wel. Vervolgens willen we achterhalen bij welke subgroepen van ME/CVS auto-immuniteit een rol speelt, want de ene patiënt is de andere niet.
Met de kennis die we vergaren hopen we nog meer te kunnen doen. Zo willen we de pathofysiologie (het ziektemechanisme) van ME/CVS proberen te ontrafelen, hoe de autoantistoffen nu precies de klachten veroorzaken.
Hopelijk biedt dit ook mogelijkheden om biomarkers voor ME/CVS te vinden, zodat we een objectieve diagnostische test kunnen maken. Dat zou meer houvast bieden dan de huidige diagnosecriteria.
Als je dat combineert met de uitkomsten van andere onderzoeken van het NMCB kom je misschien nog verder. Dat is het voordeel van het consortium. Je kunt verschillende biomarkers bij dezelfde patiëntengroep samenbrengen.
10. Op welke manier zijn patiëntvertegenwoordigers betrokken? In welke fasen hebben zij een rol? Welke rol is dat?
We hebben al drie of vier meetings gehad met patiënten-vertegenwoordigers. Ik heb een groep met 7 vertegenwoordigers. Ze hebben een verdeling gemaakt in front-end en back-end.
Ik heb vooral contact met de vertegenwoordigers van front-end. Soms gaat het over de inhoud (wat ga je doen?), soms gaat het over de klachten die ze zelf ervaren. Het kan ook gaan over onderwerpen of publicaties die in het nieuws zijn.
Ook heb ik “patient-led” onderzoek met hen besproken. Daarin komt naar voren welk onderzoek voor de patiënten heel belangrijk is. Daarbuiten heb ik ook contact met andere long-covid patiënten en ME/CVS patiënten.
We krijgen zo meer zicht hoe patiënten hier tegenaan kijken. Als voorbeeld: we hebben ook gesproken over symptomen die minder vaak gerapporteerd worden, maar die voor ons onderzoek naar de ziekte toch ook relevant zijn.
In eerder werk heb ik dit contact met patiënten nauwelijks gehad. Veel van onze kennis komt vooral vanuit wetenschappelijke kanalen zoals de wetenschappelijke literatuur. Patiënten vertellen toch weer andere dingen. Het is een waardevolle toevoeging.
11. Hoe gaan jullie ermee om als patiënten aangeven dat ze wel aan een bepaald onderzoek willen deelnemen maar dat hun gegevens of lichaamsmaterialen verder niet mogen worden gedeeld?
Dat is bij mijn onderzoek nog niet gebeurd. Maar patiënten moeten dat uiteraard zelf bepalen. Ze zijn verminderd belastbaar, dus het is al fijn dat ze willen meedoen.
12. Wil je nog iets toevoegen?
Ik ben zeer gecharmeerd van het idee van “patient-led” (patiëntgestuurd) onderzoek.
Voor veel onderzoekers is ME/CVS een nieuw ziektebeeld, en het onderzoeksveld is nog een beetje in de fase van oprichting. Je moet dus onderzoekers betrekken die nu nog in andere velden werkzaam zijn.
Zij kijken echter allemaal vanuit hun eigen expertise naar de problematiek, en daardoor missen ze mogelijk bepaalde zaken die voor de patiënt erg belangrijk zijn.
Er wordt bijvoorbeeld veel onderzoek gedaan naar fysieke PEM. Maar patiënten hoor ik zeggen: “Fysieke PEM kan ik vermijden. Maar wat ik niet kan vermijden is cognitieve PEM. Kunnen jullie daar geen onderzoek naar doen?”.
En daarom zou het goed zijn als de patiënten zelf met onderzoeks-ideeën komen, waar vervolgens wetenschappers bij gehaald worden met de passende expertise. Het zou geweldig zijn als dat lukt.
Door de nationale en internationale financiering van ME/CVS zijn we nu eigenlijk getuige van het ontstaan van een nieuw onderzoeksveld.
Hopelijk lukt het om dat een vaste plek te geven zodat onderzoekers hun carrière hieraan gaan wijden. Bijvoorbeeld onderzoeksafdelingen gericht op PAIS (post-acute infectieziekten).
Dit interview werd eerder gepubliceerd in de NMCB Special Lees ME 49 van juni 2024.
In een recente studie, gepubliceerd in het tijdschrift Science, hebben wetenschappers onderzocht hoe antistoffen van patiënten met long COVID (langdurige COVID-19) symptomen kunnen veroorzaken bij muizen. Dit onderzoek biedt nieuwe inzichten in de onderliggende oorzaken van long COVID, een aandoening die duizenden mensen blijft treffen, zelfs nadat ze hersteld zijn van de acute fase van de infectie.
De onderzoekers hebben antistoffen uit het bloed van long COVID-patiënten geïnjecteerd in muizen. Het doel was om te kijken of deze antistoffen symptomen van long COVID kunnen veroorzaken bij de dieren. De onderzoekers verdeelden de antistoffen in verschillende groepen en injecteerden deze in muizen. Elke groep antistoffen veroorzaakte verschillende effecten, zoals veranderingen in pijnperceptie en activiteit. Muizen die antistoffen ontvingen van patiënten met ernstige long COVID vertoonden meer pijngevoeligheid en liepen veel minder ver dan muizen die antistoffen ontvingen van herstelde patiënten of van de controlegroep. Dit wijst erop dat de antistoffen verschillende symptomen kunnen veroorzaken door mogelijk gezond weefsel aan te vallen.
De studie wijst op de mogelijkheid dat auto-antistoffen een belangrijke rol spelen in het veroorzaken van long COVID-symptomen. Auto-antistoffen zijn antistoffen die ten onrechte de eigen lichaamsweefsels aanvallen.
Deze bevindingen hebben belangrijke gevolgen voor de behandeling en het begrip van long COVID. Als auto-antistoffen inderdaad verantwoordelijk zijn voor de symptomen, kunnen therapieën die zich richten op het onderdrukken of verwijderen van deze antistoffen verlichting bieden. Huidige behandelingen voor auto-immuunziekten, zoals immunosuppressiva of plasmaferese (een techniek om antistoffen uit het bloed te verwijderen), zouden mogelijk aangepast kunnen worden voor de behandeling van long COVID.
Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, roepen ze ook vragen op. Eén van de belangrijkste is hoe goed de bevindingen bij muizen kunnen worden vertaald naar mensen. Long COVID is een complexe aandoening met een breed scala aan symptomen die variëren van patiënt tot patiënt. Het is onduidelijk in hoeverre de waargenomen effecten bij muizen overeenkomen met de menselijke ervaring van long COVID.
De onderzoekers benadrukken dat verdere studies noodzakelijk zijn om deze bevindingen te bevestigen en om beter te begrijpen hoe deze antistoffen precies symptomen veroorzaken. Ze hopen dat hun werk de weg vrijmaakt voor meer onderzoek en uiteindelijk voor effectieve behandelingen voor long COVID.
Dit onderzoek levert een belangrijke bijdrage aan het groeiende begrip van long COVID. Door aan te tonen dat antistoffen van long COVID-patiënten symptomen kunnen veroorzaken bij muizen, biedt de studie een nieuwe richting voor onderzoek naar de oorzaak en behandeling van de ziekte.
Het volledige artikel is te lezen op de website van Science.
Een soortgelijk onderzoek wordt ook in Nederland gedaan door een onderzoeksgroep bij het Amsterdam UMC onder leiding van Dr. Jeroen den Dunnen. Zij hebben antistoffen van long COVID-patiënten geïnjecteerd in muizen waarna de muizen allerlei symptomen kregen. Omdat long COVID en ME/cvs veel op elkaar lijken, vermoeden zij dat die auto-immuniteit ook bij ME/cvs een rol speelt. Zij willen bij ME/cvs-patiënten de autoantistoffen in kaart brengen, zo de pathofysiologie (het ziektemechanisme) van ME/cvs proberen te ontrafelen en hoe de autoantistoffen nu precies de klachten veroorzaken.
2023 zal worden herinnerd als het jaar waarin artificiële intelligentie haar grote doorbraak maakte, maar wat bracht het voor het onderzoek naar ME/cvs? Nu het jaar zijn laatste hoofdstuk nadert, is het tijd om de meest interessante ME/cvs-onderzoeken van 2023 te beoordelen.
We beginnen met de intrigerende bevindingen gepubliceerd door Paul Hwang, een NIH-onderzoeker die grotendeels per ongeluk op ME/cvs stuitte.
Hwang deed onderzoek naar een heel andere ziekte, een genetische kanker met de naam Li-Fraumenisyndroom (LFS). Zijn laboratorium had aangetoond dat de mitochondriën van LFS-patiënten te veel energie produceren die kankercellen in hun voordeel gebruiken om zich te vermenigvuldigen.
Een LFS-patiënte genaamd Amanda Twinam schreef Hwang vervolgens dat ze leed aan invaliderende chronische vermoeidheid die niet gemakkelijk paste in zijn beeld van overactieve mitochondriën. Haar symptomen leken op ME/cvs. Zoals Hwangs studie uitlegt: “Ze meldde krampen in de spieren van haar onderste ledematen, vergelijkbaar met krampen die geassocieerd worden met zware inspanning maar die in rust optreden, en inspanningsintolerantie die dagen nodig had om te herstellen na fysieke inspanning.” Amanda vroeg zich af of ze een ander type mutatie had die haar langdurige vermoeidheid zou kunnen verklaren.
Hwang was geïntrigeerd en besloot Amanda te vergelijken met haar mannelijke broer of zus die de LFS-mutatie had maar geen chronische vermoeidheid of inspanningsintolerantie. Tijdens een van de onderzoeken liet hij beide broers en zussen een eenvoudige voetoefening uitvoeren. Met magnetische resonantie-spectroscopie kon Hwang aantonen dat Amanda’s cellen leden onder een traag herstel van fosfocreatine na de inspanningstest. Fosfocreatine is een stof die een sleutelrol speelt bij het leveren van energie tijdens korte uitbarstingen van intense activiteit. De test suggereerde daarom dat er iets abnormaals was in de energievoorziening van Amanda’s spieren. Interessant is dat een aantal oude onderzoeken naar ME/cvs, die begin jaren negentig werden uitgevoerd, soortgelijke bevindingen rapporteerden. Zo werd de eerste link met ME/cvs gelegd.
Hwang zette zijn experimenten voort om uit te zoeken wat de afwijking in fosfocreatine in Amanda’s spiercellen zou kunnen hebben veroorzaakt. Uiteindelijk stuitte hij op een eiwit met de naam WASF3 (Wiskott-Aldrich syndrome protein family member 3) als mogelijke boosdoener. Amanda had veel meer van dit eiwit in haar cellen dan haar broer. Van WASF3 is bekend dat het een rol speelt bij verschillende celfuncties zoals de organisatie van het cytoskelet, maar Hwang vermoedde dat het ook de mitochondriale functie kan verstoren.
Hij bewees dit met twee opmerkelijke experimenten. Ten eerste blokkeerde hij de expressie van WASF3 in kweekcellen van Amanda en ontdekte dat dit de mitochondriale functie herstelde. Ten tweede ontwikkelde het team van Hwang laboratoriummuizen waarin WASF3 tot overexpressie werd gebracht en dit leidde tot een verminderde inspanningscapaciteit en een verstoorde mitochondriale functie. En er valt nog meer te zeggen over dit eiwit. Interessant is dat een meta-analyse uit 2011 WASF3 al had aangewezen als een topkandidaatgen geassocieerd met ME/cvs, waardoor een tweede verband met ME/cvs werd gelegd.
Het is echter de derde link die het meest interessant is. Hwang kwam in contact met de onderzoekers van het intramurale NIH-onderzoek naar ME/cvs. Ze stemden ermee in om samen te werken en WASF3 te testen in de spiermonsters die ze verzamelden. Hwang en collega’s ontdekten dat de WASF3-concentraties ongeveer 40% hoger waren bij de 14 ME/cvs-patiënten vergeleken met de 10 controles.
Omdat de steekproeven klein waren, moeten we deze bevinding niet overdrijven. Hwang waarschuwde ook dat hij niet gelooft dat WASF3 de hoofdoorzaak is van ME/cvs. Hij vermoedt dat het slechts “één van de factoren is die het energietekort in de spieren mediëren”. Hij wil dieper graven en heeft al een idee over wat de oorzaak zou kunnen zijn van WASF3 overexpressie: endoplasmatische reticulum (ER)-stress.
Het ER is een uitgebreid netwerk van membranen in de cel dat werkt als een drukke fabriek waarin eiwitten worden gemaakt, gevouwen en voorbereid op verschillende taken. Als die fabriek onder stress komt te staan, heeft hij de neiging om fouten te maken. Hwang denkt dat overexpressie van WASF3 één van deze fouten zou kunnen zijn. Zijn team is nu op zoek naar medicijnen die zowel ER-stress als WASF3-concentraties kunnen verminderen. Hopelijk horen we in 2024 meer over deze spannende onderzoekslijn.
De eerste resultaten van DecodeME
In 2023 verschenen ook de eerste resultaten van de DecodeME-studie, de grootste ME/cvs-studie die de wereld ooit heeft gezien. Deze eerste resultaten bevatten nog geen genetische analyses, maar zijn gebaseerd op rijke vragenlijstgegevens die deelnemers invulden toen ze aan de studie deelnamen. Omdat het onderzoek zo groot is – het bevat gegevens van meer dan 17.000 ME/cvs-patiënten! – is het de moeite waard om de bevindingen nader te bekijken.
Twee derde van de deelnemers meldde een infectieus begin en bij de meeste deelnemers ontstond de ziekte ergens tussen de 25 en 50 jaar. Vrouw zijn, ouder zijn en de ziekte langer dan 10 jaar hebben, werden allemaal geassocieerd met een grotere ernst van de ziekte.
Wat het meest opviel, was de sterke vrouwelijke overheersing: 83,5% van alle deelnemers was vrouw. Hoewel deze cijfers vertekend kunnen zijn door verschillende vooroordelen (vrouwen kunnen bijvoorbeeld meer kans hebben om de diagnose ME/cvs te krijgen dan mannen), is het heel opmerkelijk dat het verschil zo groot was. Er waren 5 keer zoveel vrouwelijke als mannelijke deelnemers. Ter vergelijking, een recente review over chronische vermoeidheid toonde een veel zwakker vrouwelijk overwicht, waar slechts 58% van de patiënten vrouw was. Het hoge aantal vrouwelijke ME/cvs-patiënten is ook gevonden in verschillende prevalentiestudies, dus het zou ons iets belangrijks kunnen vertellen over de pathologie van ME/cvs.
De belangrijkste beperking van de DecodeME is dat deelnemers zelf rapporteerden dat ze de diagnose ME/cvs hadden gekregen van een zorgverlener. Het onderzoek omvatte geen klinisch onderzoek zoals de meeste ME/cvs-diagnosecriteria vereisen. Dat was een bewuste keuze omdat het anders onmogelijk zou zijn geweest om de enorme steekproefgrootte te bereiken die nodig is voor een genoomwijde associatiestudie.
De nieuwe prevalentieschatting van de CDC
Twee andere onderzoeken gebruikten een vergelijkbare aanpak: omdat ze geen klinische bevestiging van ME/cvs-diagnoses vereisten, konden ze een enorm aantal deelnemers bereiken.
De eerste werd een paar weken geleden gepubliceerd door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in de VS. Het bestaat uit een representatief gezinsonderzoek onder de Amerikaanse bevolking met meer dan 50.000 deelnemers. De vragen waren onder andere: “Heeft een arts of andere gezondheidswerker u ooit verteld dat u het Chronischevermoeidheidssyndroom (CVS) of Myalgische Encefalomyelitis (ME) had?” en “Heeft u nog steeds het Chronischevermoeidheidssyndroom (CVS) of ME?”. 1,3 procent zei ja op beide vragen.
Deze schatting is vergelijkbaar met Canadese volkstellingsgegevens uit 2014, maar veel hoger dan wat prevalentiestudies van de CDC hadden gevonden. Deze oudere onderzoeken vereisten klinisch onderzoek en vonden dat slechts 0,2 tot 0,4 procent van de bevolking aan ME/cvs leed en dat de meerderheid van deze patiënten ongediagnosticeerd was.
Dit verschil is zo groot dat het nauwelijks verklaard kan worden door toegenomen erkenning van ME/cvs, veranderingen in diagnostische praktijken of de COVID-19-pandemie. Het lijkt waarschijnlijker dat er iets mis is gegaan met het onderzoek. We vermoeden dat verwarring rond de term ‘chronisch vermoeidheidssyndroom’ de resultaten van de vragenlijststudies kan hebben vertekend. Deelnemers met andere vermoeidheidsproblemen dan ME/cvs (burn-out, slaapstoornis, idiopathische vermoeidheid, etc.) zouden ‘ja’ hebben geantwoord op de vraag als hen verteld was dat ze CVS of ME hebben. De leeftijdsverdeling van de CDC-enquête wijst in de richting van die verklaring. Het laat zien dat de prevalentie van ME/cvs het hoogst was in de groep van 60-69 jaar, wat in tegenspraak is met eerdere epidemiologische studies.
Hopelijk zal verder onderzoek deze discrepantie ophelderen. Een interessant vervolgonderzoek zou zijn om te testen hoeveel van de 1,3 procent die geïdentificeerd werden in het onderzoek, voldoen aan de diagnostische criteria van ME/cvs na een volledig klinisch onderzoek.
De studie onder verpleegkundigen
In een andere grote studie, gepubliceerd in 2023, namen onderzoekers contact op met meer dan 40.000 verpleegkundigen voor een vragenlijst per e-mail. 102 (0,2%) van de verpleegkundigen voldeden aan de Fukuda-criteria voor ME/cvs, terwijl nog eens 522 (1,2%) chronische vermoeidheid hadden maar zonder bijkomende symptomen. Het meest interessante resultaat van deze studie was dat toenemende leeftijd, BMI, roken, alcoholgebruik, enz. allemaal significante voorspellers waren voor ernstige vermoeidheid, maar niet voor de ME/cvs-groep.
Twee studies uit 2023 waren belangrijk vanwege hun nulresultaten.
De eerste keek naar naturalkillercellen (NK-cellen) en hun vermogen om andere cellen te beschadigen en te vernietigen; hun zogenaamde ‘cytotoxiciteit’. In het verleden werd verminderde NK-cytotoxiciteit vaak beschouwd als een van de weinige objectieve afwijkingen op het gebied van ME/cvs. Het rapport uit 2015 van het Institute of Medicine over ME/cvs noemde het bijvoorbeeld “een van de meest consistente bevindingen bij proefpersonen met ME/cvs”. In recentere jaren zijn er echter een paar studies geweest die geen verminderde NK-celfunctie vonden bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. In 2023 werd er een grote gepubliceerd die ook geen verschil kon vinden.
Dit was de Multi-Site Clinical Assessment (MCAM)-studie georganiseerd door de CDC. Het idee achter de MCAM-studie was om deelnemers aan te melden bij meerdere deskundige ME/cvs-klinieken in de VS en hen te onderwerpen aan hetzelfde protocol van testen en metingen. Dit maakt grotere steekproeven en nauwkeurigere schattingen mogelijk. Een eerdere MCAM-publicatie was in staat om verschillende misvattingen over de resultaten van inspanningstesten bij ME/cvs weg te nemen (zie onze review uit 2022 voor een bespreking van deze bevindingen). De resultaten over NK-cytotoxiciteit zouden ook opmerkelijke resultaten opleveren.
174 ME/cvs-patiënten werden gerekruteerd in 5 gespecialiseerde klinieken: de Mount Sinai-kliniek van Benjamin Natelson in New York, het Institute for NeuroImmune Medicine van Nancy Klimas in Miami, het Bateman Horne Center van Lucinda Bateman in Utah, The Open Medicine Clinic van Richard Podell in Californië en Sierra Internal Medicine van Daniel Peterson in Incline Village, Nevada.
Toen de NK-celfunctie van patiënten werd vergeleken met die van gezonde controles, waren hun waarden bijna exact hetzelfde. De onderzoekers keken ook naar subgroepen zoals patiënten met ernstige ME/cvs of patiënten met een plotseling begin van ME/cvs, maar deze hadden ook normale NK-celcytotoxiciteit. Er was ook geen significante correlatie tussen NK-functie en verschillende symptoomvragenlijsten.
We weten niet of dit het laatste woord is in het verhaal over NK-celfunctie bij ME/cvs, maar het laat wel zien dat we er niet vanuit kunnen gaan dat dit een vaststaande bevinding is. Sommige studies, zoals die van de Griffith University in Australië, waren al gericht op het proberen te verklaren van abnormale NK-celfunctie bij ME/cvs. De MCAM-studie suggereert dat we een stap terug moeten doen en eerst moeten proberen een sterkere basis te leggen.
Het andere belangrijke nulresultaat kwam van het team van Ian Lipkin van Columbia University. Lipkin is een van de meest gerenommeerde virusexperts ter wereld en wordt vaak geraadpleegd door overheden en media over dit onderwerp.
In zijn ME/cvs-studie uit 2023 stelde Lipkin een van de grondigste screenings op virusdeeltjes in de ME/cvs-historie samen. Zijn team gebruikte twee grote cohorten van meer dan 100 ME/cvs-patiënten om hun bloed, ontlasting en speeksel te bestuderen. Ze gebruikten verschillende complexe screeningsmethoden (MassTag PCR, VirCapSeq, Ion Torrent Proton platform screening, etc.) maar toch konden ze geen noemenswaardig verschil vinden tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles.
De enige uitzondering was een lagere prevalentie van anellovirussen bij patiënten in vergelijking met gezonde controles. Anellovirussen komen veel voor bij mensen en veroorzaken vaak geen symptomen. Lipkin en zijn team speculeren dat hun lagere prevalentie bij ME/cvs kan wijzen op een hyperimmuunstatus, maar het zou ook een gevolg kunnen zijn van antivirale geneesmiddelen, aangezien patiënten die antivirale middelen gebruikten niet werden uitgesloten in deze studie.
Lipkin en zijn team hebben niet getest op virussen in weefsel zoals spiermonsters. Maar zoals iemand ons opmerkte: “De vraag is wat deze virussen kunnen doen terwijl ze zich met zo’n lage frequentie vermenigvuldigen dat ze niet in het bloed worden gedetecteerd.” Lipkin en collega’s lijken te denken dat het tijd is om verder te gaan en schrijven: “Onze bevindingen suggereren dat toekomstige onderzoeken naar virale infecties bij ME/cvs zich moeten richten op adaptieve immuunreacties in plaats van surveillance voor virale genproducten.”
Maar er is meer te zeggen over virussen en ME/cvs. Een andere onderzoekslijn heeft zich gericht op de reactivering van gewone herpesvirussen en hoe deze de energieproductie en de immuunfunctie bij ME/cvs kunnen verstoren. Viroloog Bhupesh Prusty is een van de meest prominente voorstanders van deze visie en een expert op dit gebied. Zijn artikel over het humane herpesvirus 6A (HHV-6) van vorig jaar werd gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature. Prusty vermoedt dat herpesvirussen zoals HHV-6 een belangrijke rol spelen in de pathologie van ME/cvs.
Zijn preprint uit 2023 levert verder bewijs voor deze hypothese. Net als eerdere papers van Prusty bestaat deze echter uit een reeks complexe experimenten die soms moeilijk te volgen zijn. We zullen proberen ze in twee delen op te splitsen.
Eerst keken Prusty en collega’s naar antilichamen tegen herpesvirus-dUTPases: enzymen die virussen maken wanneer ze zich voortplanten. ME/cvs- en longcovidpatiënten hadden meer antilichamen tegen deze enzymen van het Herpes-simplexvirus, HHV-6, en het Epstein-Barrvirus. In een ander experiment leverde Prusty bewijs dat deze dUTPase-enzymen de architectuur en functie van mitochondriën kunnen veranderen.
Ten tweede keken Prusty en zijn team nauwkeuriger naar de antilichamen van ME/cvs-patiënten en de eiwitten waarmee ze zich binden. ME/cvs-patiënten hadden de neiging om minder antilichamen te binden met het eiwit fibronectine (FN1) dan gezonde controles. Om dit verder te onderzoeken mat het team van Prusty de FN1-niveaus in het bloed en ontdekte dat deze hoger waren bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met controles. Tot zover wees het bewijs in de richting van iets interessants. Maar toen het lab van Prusty een grotere test van de antilichamen tegen FN1 opzette met behulp van ELISA-tests, was er helaas geen significant verschil meer tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles. Alleen in de subgroep van ernstige ME/cvs was er een afname van antilichamen tegen FN1. Voor longcovidpatiënten waren de resultaten complexer: de antilichamen tegen FN1 waren verminderd bij alle SARS-CoV-2-positieve patiënten, zelfs bij degenen zonder langdurige COVID, maar hoe symptomatischer de deelnemers waren, hoe lager hun waarden neigden te zijn.
Volgens Prusty en collega’s suggereren deze bevindingen dat FN-1 gebruikt kan worden als een “biomarker voor de ernst van zowel ME/cvs als langdurige COVID” met “een onmiddellijke implicatie in de diagnostiek en ontwikkeling van behandelingsmodaliteiten”. We denken niet dat het bewijs al sterk genoeg is om deze beweringen te ondersteunen. Niettemin zou een verband met FN-1 interessant zijn, aangezien het eiwit een rol speelt in verschillende cellulaire activiteiten, waaronder weefselherstel en celmigratie.
Een andere paper die veel aandacht kreeg, werd gepubliceerd door het onderzoeksteam van Karl Morten van de Universiteit van Oxford. Zij gebruikten een nieuwe techniek genaamd ‘ramanspectroscopie’ waarbij licht op moleculen wordt geschenen om vervolgens de resulterende verstrooiing en breking van dat licht te meten. Door de chemische samenstelling heeft elk type molecuul een andere wisselwerking met het licht, waardoor er een uniek patroon ontstaat dat veel lijkt op een vingerafdruk. Door veranderingen in het verstrooide licht te analyseren, konden de onderzoekers in Oxford identificeren welke moleculen aanwezig waren in een enkele cel. Ze deden dit bij 61 deelnemers met ME/cvs, 21 met Multiple Sclerose (MS) en 16 gezonde controles.
Deze ramanspectroscopiemetingen leverden hen een schat aan gegevens op. Ze vonden onder andere een toename in tryptofaan en tyrosine, verhoogde glycerolspiegels, verlaagde cholesterolspiegels en verlaagde glycogeenniveaus. Om gebruik te maken van alle gegevens, gebruikten Morten en zijn team een algoritme met machine learning dat, na enige training, in staat was om onderscheid te maken tussen ME/cvs-patiënten, gezonde mensen en MS-patiënten met een hoge nauwkeurigheid van 91%. Bovendien was het in staat om milde, matige en ernstige ME/cvs-patiënten te onderscheiden met een nauwkeurigheid van 84%.
Dit zijn interessante bevindingen. Eén groot voorbehoud is echter dat een overvloed aan gegevens gemakkelijk valse verbanden kan creëren. Verdere tests zijn nodig om te zien of deze ‘ramanprofielen’ dezelfde nauwkeurigheid hebben in andere monsters. De Britse ME Association kondigde aan dat het verder werk van Morten en collega’s zal financieren om te zien of een celgebaseerde diagnostische test voor ME/cvs kan worden ontwikkeld met behulp van gegevens via ramanspectroscopie.
Cognitieve testen na staan
Drie studies onderzochten ME/cvs-patiënten na een inspannings- of provocatietest in de hoop dat dit meer aanwijzingen zou geven over de onderliggende pathologieën van het syndroom.
De eerste studie werd uitgevoerd in het Bateman Horne Center en bestond uit een korte cognitieve test voor en na een orthostatische uitdaging. De cognitieve test werd uitgevoerd op smartphones van deelnemers en mat vooral reactietijd en aandacht. De orthostatische uitdaging was de leuntest waarbij deelnemers 10 minuten rechtop moesten staan. Voor het onderzoek werden 34 longcovidpatiënten, 140 ME/cvs-patiënten en 82 gezonde controles gerekruteerd.
De resultaten waren interessant. Terwijl de scores van de gezonde controles kort na de orthostatische uitdaging verbeterden, gingen die van de groepen met ME/cvs en langdurige COVID achteruit. De auteurs keken ook of er een correlatie was tussen hemodynamische variabelen zoals hartslag of polsdruk en cognitieve prestaties om te zien of het ene het andere kon verklaren, maar de relatie was gecompliceerd. Voor ME/cvs-patiënten die al meer dan 10 jaar ziek waren, was er bijvoorbeeld geen significante correlatie tussen hemodynamische veranderingen en cognitieve achteruitgang.
Van de darmen naar de bloedbaan
De tweede provocatiestudie kwam van Columbia University en richtte zich op de darmen. De onderzoekers gebruikten eerst een grote database van ME/cvs-stalen om hun hypothese van ‘microbiële translocatie’ te testen. Deze hypothese gaat ervan uit dat microben uit de darmen migreren naar de bloedbaan waar ze niet thuishoren en vervolgens worden aangevallen door het immuunsysteem.
De Columbia-onderzoekers vermoedden dat dit het geval zou kunnen zijn bij ME/cvs-patiënten en publiceerden verschillende bevindingen die dit ondersteunen. Ze vonden bijvoorbeeld verhoogde niveaus van vetzuurbindend eiwit 2 (FABP2), een marker van schade aan darmepitheelcellen, wat suggereert dat de darm minder goed in staat is om te voorkomen dat bacteriën in de bloedbaan terechtkomen. Vergeleken met gezonde controles hadden ME/cvs-patiënten ook hogere niveaus van antilichamen tegen eiwitten die gevonden worden in de staarten en buitenmembranen van bacteriën en meer antilichamen tegen voedingseiwitten, zoals gliadine (een bestanddeel van gluten) en caseïne (een melkeiwit).
Er was echter één ding dat niet klopte. De immuuncellen die bezig zouden moeten zijn met het opruimen van deze darmmicroben, LBP (lipopolysaccharidebindend eiwit) en sCD14 (soluble Cluster of Differentiation 14), waren niet verhoogd bij ME/cvs-patiënten. De onderzoekers vermoedden daarom dat er iets defect was in de immuunrespons van de patiënten.
Omdat lichaamsbeweging de darmslijmvliesbarrière bij gezonde volwassenen kan verstoren, dachten de onderzoekers dat ze een inspanningsuitdaging konden gebruiken om de immuunrespons van ME/cvs-patiënten te testen. Helaas was de studie slechts in staat om 9 ME/cvs-patiënten en 7 gezonde controles te rekruteren, en het aandeel vrouwen in de controlegroep was veel lager. De resultaten waren desalniettemin interessant.
Na de inspanningstest namen LBP en sCD14 toe in de controlegroep, maar niet of veel minder in de ME/cvs-groep. Aan de andere kant namen antilichamen tegen microbiële fragmenten toe na inspanning bij ME/cvs-patiënten, maar niet of veel minder in de controlegroep.
Het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten bleek anders te werken. De acute immuunrespons ontbrak, terwijl de humorale immuunrespons (de respons die later komt en waarbij antilichamen betrokken zijn) harder werkte. De onderzoekers speculeren dat deze verhoogde antilichaamrespons een compensatiemechanisme zou kunnen zijn om de ontoereikende acute immuunrespons door LBP en sCD14 aan te pakken.
Urinemetaboloom
De derde provocatiestudie kwam van de Cornell University. De onderzoeksgroep van Maureen Hanson mat verschillende moleculen in urinemonsters voor en 24 uur na een cardiopulmonale inspanningstest (CPET). Slechts 10 ME/cvs-patiënten werden geïncludeerd in dit onderzoek, maar elk urinemonster werd gescreend op 1403 metabolieten, veel meer dan in eerdere onderzoeken.
Vóór de inspanning werden er geen significante verschillen gevonden tussen de controles en de ME/cvs-patiënten. Na de inspanning waren er echter vier verbindingen die significant van elkaar verschilden en die allemaal in lagere concentraties werden aangetroffen bij de ME/cvs-patiënten in vergelijking met de gezonde controles. Zoals de auteurs opmerken: “Onze meest onverwachte ontdekking is het gebrek aan veranderingen in het urinemetaboloom van ME/cvs-patiënten tijdens het herstel, terwijl significante veranderingen worden geïnduceerd bij controles na CPET, wat mogelijk het gebrek aan aanpassing aan een ernstige stress bij ME/cvs-patiënten aantoont.”
Endotheeldisfunctie en weefselhypoxie zijn naar voren gekomen als prominente theorieën in zowel ME/cvs als langdurige COVID. Het endotheel, dat zich aan de binnenkant van de bloedvaten bevindt, speelt een cruciale rol in het reguleren van de bloedstroom. Disfunctie van het endotheel kan daarom leiden tot onvoldoende zuurstoftoevoer naar spierweefsel, waardoor het vermogen om aan de energievraag te voldoen, wordt aangetast.
Een Noorse groep is al een paar jaar bezig met deze hypothese. In 2021 publiceerden ze bewijzen van endotheeldisfunctie bij ME/cvs-patiënten die deelnamen aan de studie met cyclofosfamide. Dit jaar konden ze deze bevindingen repliceren bij deelnemers aan de studie met rituximab.
De test ging als volgt. Eerst werd er een manchet rond de onderarm van de deelnemers geplaatst om de bloedstroom tijdelijk te blokkeren. Toen ze de manchet losmaakten om de bloedstroom te herstellen, maten de onderzoekers de diameter van de slagader en de verandering in de bloedstroom met behulp van ultrasone beeldvorming. Beide metingen waren verminderd bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles, wat objectief bewijs levert van endotheeldisfunctie.
Er was slechts één probleem. Deze afwijkingen correleerden niet goed met de metingen voor de ernst van de ziekte, zoals fysiek functioneren, of het aantal stappen dat patiënten zetten. Het blijft daarom onduidelijk of deze metingen van endotheelfunctie ook klinische waarde hebben bij ME/cvs.
In 2023 vonden ook twee replicatiepogingen plaats in het onderzoek naar microRNA’s (miRNA’s); de kleine niet-coderende RNA’s die genexpressie reguleren.
Het Canadese onderzoeksteam van Alain Moreau testte 11 circulerende miRNA’s die in eerdere onderzoeken in verband werden gebracht met ME/cvs. 3 van deze miRNA’s waren significant hoger bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Moreau en zijn team testten de miRNA’s ook bij patiënten met fibromyalgie en ontdekten dat ze significant verlaagd waren in vergelijking met zowel ME/cvs-patiënten als gezonde controles. Deze tegengestelde resultaten voor ME/cvs (verhoogde waarden) en fibromyalgie (verlaagde waarden) zijn interessant, maar kunnen ook het resultaat zijn van verschillende steekproefmethoden: ME/cvs-patiënten werden rechtstreeks gerekruteerd voor het onderzoek, terwijl de fibromyalgiemonsters afkomstig waren van de CARTaGENE-biobank.
Een Italiaans-Litouwse studie testte ook 8 miRNA’s die in verband zijn gebracht met ME/cvs of met verschillende auto-immuunziekten. In hun cohort van 40 ME/cvs-patiënten waren 3 van de gemeten miRNA’s opwaarts gereguleerd in vergelijking met controles, wat eerdere gegevens bevestigt. Het grootste verschil werd gevonden voor miR-448, dat nog niet eerder was getest bij ME/cvs, maar verhoogd bleek te zijn bij auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, Sjögren en Lupus.
Er waren ook een paar beeldvormingsstudies bij ME/cvs in 2023.
De meest interessante kwam van het Australische team van Leighton Barnden van de Griffith University. Zij gebruikten een van de krachtigste MRI-scans ter wereld met een ultrahoge veldsterkte van 7 Tesla. Barnden en collega’s ontdekten dat het hersenstamgebied vergroot was bij zowel ME/cvs- als longcovidpatiënten met ongeveer 10 tot 20 procent in vergelijking met controles. Helaas was de steekproef klein: er werden slechts 10 ME/cvs-patiënten en 8 longcovidpatiënten onderzocht. Desalniettemin is dit een opwindend resultaat dat hopelijk in 2024 verder zal worden onderzocht.
Er waren ook twee beeldvormingsstudies van een andere Australische onderzoeksgroep die zich richtten op adolescenten met ME/cvs. Een van de studies zoomde in op de hypothalamus, terwijl de andere Diffusiegewogen MRI gebruikte, een techniek die diffusie van watermoleculen gebruikt om contrast te genereren in MR-beelden. Helaas vonden beide studies geen duidelijke afwijkingen.
Op het gebied van langdurige COVID rapporteerde een grote samenwerking van onderzoekers lagere serotonine bij patiënten in vergelijking met controles. De onderzoekers waren in staat om een muizenmodel te ontwikkelen dat vergelijkbaar verlaagde plasmaserotonineniveaus vertoonde toen de muizen werden geïnfecteerd door het vesiculaire stomatitisvirus. De auteurs merken ook op dat lagere serotoninespiegels zijn gevonden in andere gevallen van virale ontsteking, zoals infectie met het denguevirus. Ze vermoeden dat de uitputting van serotonine de activiteit van de nervus vagus verstoort en dat dit een verklaring zou kunnen zijn voor de cognitieve problemen van langdurige COVID-patiënten.
Het grootste deel van de circulerende serotonine wordt aangemaakt in de darmen, waar het wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan dat we uit onze voeding halen. De onderzoekers konden aantonen dat de tryptofaanwaarden ook verlaagd waren bij langdurige COVID-patiënten.
De paper bestaat uit een indrukwekkende reeks experimenten, maar de verklaring lijkt bijna te simpel. Serotonine is een neurotransmitter waar veel onderzoek naar is gedaan en het zou nogal een verrassing zijn als niemand dit eerder heeft opgepikt. Eerdere ME/cvs-studies vonden geen verlaagde serotoninespiegels bij patiënten en selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) hebben de ME/cvs-symptomen niet verbeterd. Iets soortgelijks kan gezegd worden over de verlaagde cortisolspiegels die gerapporteerd zijn bij langdurige COVID-patiënten: bij ME/cvs zijn de resultaten over cortisol op zijn zachtst gezegd tegenstrijdig. Misschien zijn deze markers alleen abnormaal kort na de infectie die het syndroom veroorzaakt.
In onderzoek naar fibromyalgie was er een degelijke studie naar naltrexone in lage dosis (LDN) dat helaas geen significant voordeel vond in het verlichten van de pijn. Dit is belangrijk omdat sommige artsen LDN voorschrijven aan ME/cvs-patiënten in de overtuiging dat is aangetoond dat het werkt bij fibromyalgie. De Open Medicine Foundation plant momenteel een gerandomiseerde studie naar LDN bij ME/cvs-patiënten die meer informatie zou kunnen geven over het nut ervan.
Ten slotte werd in een grote, gerandomiseerde studie, gepubliceerd in de Lancet, een lage dosis orale amitriptyline getest voor het prikkelbaredarmsyndroom (PDS, net als fibromyalgie een frequente comorbiditeit van ME/cvs). Het tricyclische antidepressivum had een gunstig effect op PDS-symptomen, maar helaas was het effect vrij klein.
We eindigen ons overzicht met twee eervolle vermeldingen.
Testen aan huis
De eerste studie implementeerde een testprotocol voor thuis om de fysiologische reacties op alledaagse activiteiten bij ME/cvs te meten. De kinesi/fysiotherapeuten van Physios for ME bezochten de huizen van 17 ME/cvs-patiënten met hun draagbare metabole testapparaten. Bloeddruk, hartslag, zuurstofsaturatie en melkzuur werden gemeten tijdens een reeks alledaagse houdingen en activiteiten. Voorbeelden waren 5 minuten zitten, ontbijt klaarmaken, jezelf wassen, naar boven lopen, etc. De onderzoekers ontdekten dat ME/cvs-patiënten vaak hun anaerobe drempel overschreden tijdens deze alledaagse activiteiten.
Hoewel dit slechts een haalbaarheidsstudie is, zou het een nieuw kader kunnen bieden voor het testen van ME/cvs-patiënten tijdens PEM. Huidige studies richten zich vaak op korte en intensieve inspanningen zoals een fietstest om PEM uit te lokken, wat kan leiden tot misleidende resultaten. Sommige ME/cvs-patiënten hebben bijvoorbeeld aangegeven dat de reis naar de dokter al PEM veroorzaakte voordat ze op de hometrainer zaten. Het meten van fysiologische reacties bij patiënten thuis na alledaagse activiteiten kan leiden tot een nauwkeurigere beoordeling van PEM.
De FUNCAP-vragenlijst
De andere eervolle vermelding is de FUNCAP-vragenlijst, ontwikkeld door Kristian Sommerfelt en Trude Schei van de Noorse ME-Vereniging. Het bestaat uit 55 vragen om de functionele capaciteit van ME/cvs-patiënten te beoordelen, bijvoorbeeld voor arbeidsongeschiktheidsuitkeringen of verzekeringsdoeleinden. Er wordt gevraagd naar verschillende dagelijkse taken zoals ‘staand douchen’, ‘ongeveer 5 minuten een gesprek voeren’, ‘boodschappen doen in de winkel’, ‘gebruik maken van openbaar vervoer’ enz. Er is ook een kortere versie met 27 vragen voor internationaal onderzoek. Beide versies zijn hier gratis verkrijgbaar (zie het aanvullend materiaal).
Het mooie van FUNCAP is dat het ontwikkeld is in nauw overleg met patiënten (er waren meerdere enquêterondes waar respondenten feedback konden geven) en dat het rekening houdt met PEM. Andere functionele beoordelingen presenteren meestal een lijst van activiteiten of taken en verwachten een ja of nee-antwoord: kunt u dit of niet? Voor ME/cvs-patiënten is het juiste antwoord vaak complexer. Ze kunnen zichzelf misschien overbelasten en de activiteit één keer doen, maar worden dan zieker, waardoor ze gedwongen worden hun andere activiteiten te verminderen. FUNCAP geeft je daarom 7 opties. Voor elke voorgestelde activiteit kun je antwoorden:
Hopelijk wordt deze FUNCAP-vragenlijst verder getest en gebruikt door ME/cvs-onderzoekers.
Dat was het! Als u een belangrijke ME/cvs-studie hebt gemist die we hebben vergeten in ons overzicht, kunt u deze in de commentaarsectie hieronder plaatsen.
Grote dank aan iedereen op het Science for ME-forum wiens doordachte discussies en gedetailleerde analyses van papers ons enorm hebben geholpen bij het maken van dit jaarlijkse overzicht.
Fijne feestdagen en een geweldig 2024 voor iedereen!
© ME/CFS Skeptic, 19 december 2023.
Vertaling ME-gids.
De grote vraag voor ME/cvs en long COVID is: wat veroorzaakt post-exertionele malaise (PEM)? Het nieuwste onderzoek van het Institute for Neuroimmune Medicine van Nancy Klimas – geleid door Lubov Nathanson (senior auteur) en Derek J. Van Booven (hoofdauteur) – definieert PEM als “een verergering van de symptomen na zelfs een kleine fysieke of mentale inspanning”.
De titel van het onderzoek, “Stress-Induced Transcriptomic Changes in Females with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Reveal Disrupted Immune Signatures”, zegt het al. Ze pasten een stressfactor toe – een trainingssessie op een fiets – op vrouwen met ME/cvs (gezien de geslachtsverschillen die naar voren komen, concentreren ze zich begrijpelijkerwijs op vrouwen). Vervolgens maten ze hoe de expressie van de genen die gevonden worden in immuuncellen (T, B, NK, monocyten, dendritische cellen) in het bloed veranderde.
We zijn geneigd om aan het metabolisme, de bloedstromen en de mitochondriën te denken als we aan inspanningsgeïnduceerde PEM denken. Het is natuurlijk duidelijk dat ME/cvs veel is – het is een stofwisselingsziekte, een ziekte van het autonome zenuwstelsel, een neuro-endocriene ziekte en een immuunziekte. We zullen in dit onderzoek zien dat het immuunsysteem ook een belangrijke rol speelt in de reactie van ons lichaam op lichaamsbeweging. En bij ME/cvs reageert het niet erg goed.
Het onderzoek was klein en niet zo klein. Het was klein in aantal (20 ME/cvs-patiënten / 20 gezonde controles), maar het onderzoek was grondig. Het gebruikte RNA-sequencing (RNA-seq) om genexpressies op drie verschillende tijdstippen te onderzoeken: basislijn vóór de inspanningsuitdaging (T0), maximale inspanning (T1) en 4 uur na de maximale inspanning (T2).
De resultaten waren opzienbarend en niet zo opzienbarend. De genen in de immuuncellen van de gezonde controles reageerden dramatisch op de trainingssessie. Van voor het inspanningsonderzoek tot aan het punt van maximale inspanning veranderden 102 genen significant van expressieniveau. De immuuncellen van de gezonde controles (HC) waren “aan”. Bijna alle genen (98) kwamen meer tot expressie.
Maar niet bij de ME/cvs-patiënten. Terwijl 102 genen in de immuuncellen van de gezonde controlegroep explodeerden, hielden de genen in de immuuncellen van de ME/cvs-patiënten zich gedeisd. Ze deden eigenlijk niet mee aan de oefening, er werden geen significante veranderingen in genexpressie gevonden.
Dat was een behoorlijk opzienbarende bevinding, maar het komt overeen met andere recente bevindingen van de Hanson groep. Een klein urine metabolieten onderzoek dat een explosie in veranderde metabolieten (n=400) in gezonde controles vond, maar geen significante verandering in de metabolieten van ME/cvs-patiënten 24 uur na het sporten, zette de auteurs aan om te schrijven:
“Onze meest onverwachte ontdekking is het gebrek aan veranderingen in het urinemetaboloom van ME/cvs-patiënten tijdens het herstel, terwijl er wel significante veranderingen worden opgewekt bij controles na CPET (cardiopulmonale inspanningstest), wat mogelijk het gebrek aan aanpassing aan ernstige stress bij ME/cvs-patiënten aantoont.”
Zo was het ook met de eiwitniveaus (!). Germain’s studie ontdekte dat lichaamsbeweging een veel grotere verandering teweegbracht in de eiwitten van de zittende, maar gezonde controles dan bij de ME/cvs-patiënten. De gezonde controles reageerden op de ontberingen van de tweede inspanningstest door hun proteïnenmix meer door elkaar te gooien. De ME/cvs-patiënten hadden dat vermogen niet.
Immuungenen, metabolieten en eiwitten is een behoorlijk onstuimige mix. Het probleem lijkt niet zozeer te zijn dat de systemen van ME/cvs-patiënten op vreemde manieren reageren op lichaamsbeweging, maar eerder dat ze helemaal niet reageren. Welke schakelaar in het lichaam ook wordt aangezet om mensen in staat te stellen lichaamsbeweging te verdragen en er baat bij te hebben – het gebeurt op meerdere niveaus niet bij ME/cvs.
Het werd nog interessanter. De genen in de immuuncellen die werden aangezet bij de gezonde controles bleken zich te groeperen in niemand minder dan onze oude “vriend” – natural killer (NK) cellen. NK-cellen zijn de enige verstoorde immuuncel die vanaf het begin is geïdentificeerd met ME/cvs. Bovendien steeg het aantal NK-cellen in het bloed tijdens de oefening bij de gezonde controle groep, maar bleef vlak bij de ME/cvs-patiënten.
We neigen ertoe om de slechte cytotoxische of dodende capaciteiten van de NK-cellen bij ME/cvs te associëren met problemen om te reageren op de invasie van ziekteverwekkers, maar bij mijn weten zijn ze nooit eerder in verband gebracht met lichaamsbeweging.
Onderzoeken wijzen echter uit dat NK-cellen de immuuncellen zijn die het meest reageren op lichaamsbeweging en dat is een interessant toeval! Zodra we beginnen met sporten, worden onze NK-cellen wakker, geactiveerd en gaan ze in de bloedbaan op zoek naar mogelijke problemen. Hun concentraties in het bloed stijgen met 2 tot 5x de normale waarde tijdens het sporten en dalen snel zodra de training stopt. (Omdat door inspanning geactiveerde NK-cellen een anti-tumorprofiel vertonen, wordt lichaamsbeweging nu beoordeeld als aanvulling op de behandeling van kanker.)
Interessant is dat juist de eigenschap van de NK-cellen die bij ME/cvs een klap heeft gekregen – cytotoxiciteit – wordt versterkt tijdens het sporten – nog een interessant toeval.
Na de inspanning
De pret ging verder in de herstelperiode na de inspanning. Deze keer, misschien worstelend om de schade op te ruimen, waren het de immuuncellen van de ME/cvs-patiënten waarvan de genexpressie explodeerde doordat ongeveer 50 procent meer van hun genen geactiveerd werden.
Een functionele analyse van de genetische banen suggereerde dat de beschadigde cellen mogelijk de boosdoener waren, met onder andere genen die verband houden met cellulaire respons op stress en regulatie ervan.
Daarentegen waren de immuuncellen in de gezonde controles meer geneigd om genen aan te zetten die betrokken zijn bij het signaleren van immuunreacties en de activering van leukocyten.
Met wat voor soort stress werden de cellen van ME/cvs-patiënten geconfronteerd? Recente studies suggereren dat een hoge mate van oxidatieve stress – misschien geproduceerd door slecht functionerende mitochondriën – de lipide laag van cellen zou kunnen aantasten, waarbij vrije radicalen vrijkomen die een vrije radicale storm voeden. De auteurs suggereerden iets soortgelijks en schreven dat:
“na een aanzienlijke inspanning ME/cvs-patiënten niet in staat zijn om de juiste afweer op te bouwen om cellulaire stress te bestrijden, waardoor hun immuuncellen kwetsbaar worden voor apoptose (celdood)”.
De vondst van een verhoogde expressie van genen die betrokken zijn bij “positieve regulatie van cytokineproductie” 4 uur na de inspanning suggereerde dat het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten, lang nadat de ontstekingsroutes van de gezonde controlesystemen tot rust waren gekomen, nog steeds probeerde de cytokineproductie te temperen; d.w.z. een laaggradige ontsteking.
De auteurs concludeerden: “Deze veranderingen in genexpressie kunnen erop wijzen dat ontregelde immuunreacties bijdragen aan de PEM die deze ziekte kenmerkt.”
Een darm-NK cel-PEM connectie bij ME/cvs?
We weten niet wat er gebeurt met NK-cellen in de darmen, maar ze spelen blijkbaar een belangrijke rol in het bestrijden van darminfecties en bij de immuunregulatie. We weten wel dat lichaamsbeweging bij ME/cvs de lekkende darm verergert, waardoor darmbacteriën in de bloedbaan terechtkomen. Het hebben van darmbacteriën in de bloedbaan is een grote no-no en het immuunsysteem, inclusief NK-cellen, staat te springen om de bacteriën te doden en te verwijderen, dat wil zeggen – als de NK-cellen er zijn en functioneren.
Bij ME/cvs lijkt dit echter niet het geval te zijn. De aantallen NK-cellen namen niet toe en werden ook niet geactiveerd tijdens het sporten, waardoor mogelijk een interessant verband wordt gelegd tussen NK-cellen-darm-inspanning-PEM-ME/cvs. Mensen met ME/cvs sporten, hun darmen lekken bacteriën in de bloedbaan, die met name NK-cellen niet snel opruimen, wat leidt tot ontstekingen en PEM.
Een verband tussen herpesvirus en NK-cellen?
Herpesvirussen hebben de laatste tijd opzien gebaard bij zowel ME/cvs als long COVID, en het is mogelijk dat er een verband is tussen herpesvirussen en NK-cellen. Het Epstein-Barr virus kan NK-cellen infecteren, en een review merkte op dat “toenemend bewijs aantoont dat de meeste, zo niet alle, leden van de herpesvirusfamilie NK-celactiviteit tot op zekere hoogte onderdrukken”. Eén onderzoek toonde aan dat een latente CMV-infectie het vermogen van NK-cellen aantastte om een immuunsurveillance na lichaamsbeweging uit te voeren.
De auteurs van de huidige studie merkten op dat gereactiveerde herpesvirussen bij ME/cvs lijken te resulteren in mitochondriale disfunctie (remodellering) die cellen naar een hypometabole (Dauer) toestand duwt. En suggereerden dat lichaamsbeweging bij ME/cvs mogelijk leidt tot reactivatie van het herpesvirus.
Ze kunnen ook uitgeput zijn bij fibromyalgie. Uit een onderzoek dat suggereert dat NK-cellen zenuwvezels aanvallen bij fibromyalgie, bleek ook dat ze tekenen van uitputting vertoonden.
De Hoofdpunten
Originele Engelstalige artikel:
https://www.healthrising.org/blog/2023/06/17/exercise-immune-system-letdown-chronic-fatigue-syndrome/
Cort Johnson, 17 juni 2023