Tag Archief van: bloed
Doorbraak – ME is duidelijk te zien in het bloed
Myalgische Encefalomyelitis is duidelijk te zien in het bloed
Door Simon McGrath, 4 september 2024
In een grote studie hebben onderzoekers van de Universiteit van Edinburgh, die data van biomarkers in het bloed analyseerden, veel verschillen gevonden tussen mensen met ME (Myalgische Encefalomyelitis) en gezonde controles. Het team toonde ook aan dat deze verschillen niet het gevolg zijn van inactiviteit, wat weer een gat slaat in de deconditionerings-theorie van ME/cvs.
- Het artikel is een preprint, wat betekent dat het nog niet is beoordeeld door andere onderzoekers of gepubliceerd. De auteurs zijn van plan om hun werk in te dienen voor beoordeling en publicatie in een tijdschrift.
Een big data studie
De studie door wiskundigen en wetenschappers, waaronder professor Chris Ponting van DecodeME, gebruikte gegevens van de UK Biobank (UKB), die ongeveer een half miljoen mensen in de leeftijd van 40 tot 65 jaar registreerden.
- De UKB verschilt van de UK ME/CFS Biobank, die veel kleiner is, maar meer zorgvuldig gediagnosticeerde patiënten heeft.
De studie vergeleek 1.450 mensen die aangaven dat ze de diagnose chronisch vermoeidheidssyndroom of ME hadden met iets meer dan 130.000 gezonde controles. Tot nu toe heeft geen enkele biomedische studie zoveel patiënten en controles gehad. Het team keek naar 300 moleculaire en cel-biomarkers in het bloed. Ze keken ook naar bijna 3.000 eiwitten in het bloed, maar in een veel kleinere groep mensen met ME.
Dit zijn omvangrijke gegevens, dus het was belangrijk dat wiskundigen het voortouw namen. Ze gebruikten geavanceerde datamodellen die rekening hielden met verschillen in bloed-biomarkers tussen individuen door leeftijd, geslacht en – van cruciaal belang – activiteitsniveaus (UKB heeft drie metingen van activiteit, waaronder de gemiddelde dagelijkse tijd die aan wandelen wordt besteed).
De modellen toonden aan dat honderden van deze op bloed gebaseerde biomarkers verschilden tussen mensen met ME en gezonde controles, zelfs na rekening te houden met de kleine impact van inactiviteit. 115 hiervan waren significant verschillend voor zowel mannen als vrouwen. Dit suggereert dat vrouwen en mannen een gemeenschappelijke basis delen voor de ziekte.
De cellulaire en moleculaire verschillen die in het bloed werden gevonden, wijzen op chronische ontsteking, insulineresistentie en leveraandoeningen. Het onderzoeksteam zei dat deze combinatie van bloedverschillen voor zover zij weten bij geen enkele andere bekende ziekte voorkomt.
Ze zeiden ook dat de verschillen in bloed biomarkers voor een chronische ziekte zoals ME waarschijnlijk eerder het gevolg zijn van de ziekte dan de oorzaak.
Geen diagnostische Biomarker
Ondanks honderden positieve bevindingen in de studie, kon geen enkel moleculair- of celverschil een betrouwbaar onderscheid maken tussen mensen met ME en controles. Dit is niet verrassend, aangezien veel onderzoeken hebben gekeken naar afzonderlijke biomarkers en niets overtuigends hebben gevonden.
Dus hoe vond deze studie zoveel verschillen in biomarkers? Grote gegevens: de 1.400+ patiënten en 130.000+ controles gaven dit onderzoek statistische kracht om verschillen te vinden die niet zouden opduiken in kleinere studies.
Deze verschillen zijn bescheiden en/of hebben alleen betrekking op een subset van mensen met ME. Bijvoorbeeld, C-reactief proteïne (CRP) was significant hoger bij patiënten dan bij controles. Toch had slechts 4,5% van de ME-patiënten CRP-niveaus die als hoog beschouwd zouden worden in normale medische tests, vergeleken met 2,2% bij gezonde controles.
In plaats daarvan is het het grote aantal bescheiden verschillen tussen mensen met ME en controles die onthullen dat er iets aan de hand is.
Beperkingen
Zoals elk onderzoek heeft ook dit onderzoek beperkingen. De bloedverschillen kunnen het gevolg zijn van iets dat niet gemeten is, zoals mensen met ME die medicijnen of supplementen gebruiken, of een ander voedingspatroon hebben.
Verder is het onwaarschijnlijk dat ernstig zieke (aan huis of bed gebonden) mensen deelnemen aan de biobank, dus degenen met ME/cvs in deze studie zullen milder aangedaan zijn dan in de meeste studies en zijn misschien geen typische patiënten.
Deze nieuwe resultaten zijn opmerkelijk, ze tonen een biologisch signaal van ME – een duidelijk teken van abnormale biologie in het bloed dat pas aan het licht is gekomen nu patiënten als een zeer grote groep zijn bekeken, en dat niet te wijten is aan inactiviteit.
Bron: MEassociation
4 sept 2024
Serum van LongCovid-patiënten met en zonder ME onderzocht
Ondanks de ongrijpbaarheid van ziektes als ME en long Covid zijn een aantal minder ongrijpbare afwijkingen als immuun-, stofwisselings- en autonome stoornissen bij meerdere onderzoeken wel degelijk vastgesteld.
Afwijkingen die ook worden gelinkt aan endotheeldisfunctie (ED), een verschijnsel dat wordt gekenmerkt door verstoorde vasculaire endotheelcelreacties. Denk hierbij aan reacties als het reguleren van plaatselijke vaatverwijding, het voorkomen van ongepaste (bloed)stolling of het onderhoud van de integriteit van de endotheelbarrière.
ED zou dus weleens een sleutelrol kunnen spelen bij de doorbloedingsproblemen waar veel ME- en long Covidpatiënten mee te maken hebben.
Het is daarom niet de eerste keer dat we hier aandacht aan besteden.
Eerder onderzoek cohort
In een eerder onderzoek onder leiding van Milan Haffke werd ED al vastgesteld bij een groep LC-patiënten. Van de onderzochte patiënten voldeed een aantal van hen bovendien aan de CCC-criteria voor ME.
Dat een deel van LC-patiënten na een aantal maanden voldoet aan die ME-criteria was in een ander recent onderzoek ook al vastgesteld.
Vanwege de symptomatische overeenkomsten tussen de twee groepen bood het onderzoek dus een unieke kans om ME met een andere aandoening te vergelijken, in dit geval long Covid.
Patiënten uit het cohort van het eerdere onderzoek van Haffke zijn gebruikt voor het vervolgonderzoek dat we vandaag bespreken.
In-vitro onderzoek
Om beter te begrijpen hoe endotheeldisfunctie zich ontwikkelt na een besmetting met het SARS-CoV-2 virus analyseerden de onderzoekers in-vitro het effect van de sera van LC-patiënten met en zonder ME-kenmerken op menselijke endotheelcellen. Hoewel deze manier van onderzoeken beperkingen kent kunnen er wel degelijk nieuwe inzichten opgedaan worden voor wat betreft cellulaire mechanismen die bij eerdere onderzoeken gezien zijn.
Wat werd onderzocht?
Er werd eerst getest op antistoffen die specifiek aangemaakt worden tegen endotheelcellen (AECA’s) en ontregelde cytokinen.
De endotheelcellen die waren blootgesteld aan het serum van de deelnemers werden vervolgens met behulp van flowcytometrie geanalyseerd op activatiemarkers en moleculen met een laagmoleculair gewicht.
Daarnaast werd het angiogene potentieel van het serum gemeten aan de hand van een zogenoemde tube formation assay. Dat betekent dat er gekeken werd of en in hoeverre de cellen in staat waren nieuwe bloedvaten aan te maken.
Uitkomsten
- adhesiereceptoren gevonden. Waarvan één (ICAM-1) alleen bij de patiënten met ME-kenmerken.
- endotheline-1 waarden (een Biomarker voor endotheeldisfunctie, zoals ook al gezien was in eerder onderzoek).
- IGFBP-4 en MPO door het serum van de patiënten met ME-kenmerken verhoogd werden afgegeven.
Die laatste bevinding is interessant, want deze moleculen zijn betrokken bij het remmen van NO, (stikstofoxide), dat door het endotheel geproduceerd wordt. NO houdt bloedvaten wijd en remt de aggregatie van trombocyten.
Bij recent onderzoek waarbij plasma van ME-patiënten aan endotheelcellen werd toegevoegd was ook al gezien dat er minder NO werd geproduceerd.
Van IGFBP-4 wordt bovendien gedacht dat het antiangiogene effecten heeft. Het zou, kort gezegd, de aanmaak van nieuwe bloedvaten tegengaan.
En wat blijkt: over het geheel genomen stimuleerde het serum van de long covidpatiënten zónder ME-kenmerken in vitro de endotheelcellen wél tot de aanmaak van nieuwe bloedvaten. Dit was niet het geval bij het serum van de patiënten mét ME-kenmerken en de gezonde controlegroep.
De onderzoekers denken daarom dat er sprake is van een compenserende reactie op een verstoorde microcirculatie.
Concluderende hypothese
Een onvermogen om nieuwe bloedvaten aan te maken draagt bij aan het voortduren van het ziek-zijn. Ondanks het kleine aantal patiënten zouden de gevonden verschillen kunnen helpen om meer inzicht te krijgen in de mechanistische afwijkingen tussen ME en andere postvirale aandoeningen zoals long Covid.
Financiering
Het onderzoek werd gefinancierd door het Charité Chronic Fatigue Center (CFC) van de Charité Universitätsmedizin Berlin.
Hoofdonderzoeker Lavinia Flaskamp ontving een beurs van de Duitse stichting the Lost Voices Foundation e. V.
N.B. Wij hanteren bij deze vertaling vanwege de voorkeur van patiënten de term long Covid (LC). De onderzoekers gebruiken bij dit onderzoek het tegenwoordig steeds vaker gebruikte post covid syndroom (PCS).
Bron: ME Centraal
Lees hier het volledige onderzoek: MDPI
—
Presentatie
Dr. Carmen Scheibenbogen heeft ook een interessante presentatie gegeven.
Deze presentatie: “COVID-19 as a Trigger for ME/CFS: Severity Biomarkers and Underlying Mechanisms” kun je hieronder bekijken.
2021: terugblik op een jaar ME/cvs-onderzoek
We zullen elke studie slechts kort bespreken om dit overzicht leesbaar te houden. Als je geïnteresseerd bent in een meer diepgaande blik op het meest opwindende ME/cvs-onderzoek, kunnen we de blog van Simon McGrath (Engelstalig) en het forum van Science for ME (Engelstalig) aanbevelen.
B-celonderzoek uit Japan
We beginnen met een interessante studie uit Japan waarin gekeken werd naar B-cellen, de witte bloedcellen die antilichamen produceren. Dr. Wakiro Sato en collega’s van het National Center of Neurology and Psychiatry waren geïnteresseerd in de receptoren op B-cellen. Bij verschillende immuungemedieerde ziekten is het spectrum van deze B-celreceptoren scheefgetrokken. De onderzoekers wilden testen of dit ook het geval was bij ME/cvs.
Met behulp van “next-generation sequencing” vonden Sato en collega’s aanwijzingen dat dit inderdaad het geval zou kunnen zijn. Hoewel hun oorspronkelijke steekproef vrij klein was, konden ze hun bevindingen bevestigen in een nieuw cohort. De afwijkingen waren meer uitgesproken bij patiënten met een infectieus begin van ME/cvs.
Interessant genoeg bevestigden de Japanse bevindingen die van een studie van vorig jaar door het onderzoeksteam van Prof. Ian Lipkin aan de Columbia University, ondanks het gebruik van verschillende methodes.
Lipkins team rapporteerde een “significante associatie tussen ME/cvs en de immunoglobuline heavy variabele (IGHV)-regio 3-23/30” met behulp van massaspectrometrie. Sato en collega’s ontdekten dat dezelfde IGHV-regio significant verhoogd was bij ME/cvs-patiënten in beide cohorten met behulp van DNA-sequencing. Tijdens een online conferentie zei Lipkin dat de Japanse onderzoekers hun bevindingen onafhankelijk hadden bevestigd.
Een andere topwetenschapper die enthousiast is over de bevindingen van de B-cellen, is NIH-onderzoeker Dr. Avindra Nath. Tijdens een boeiende discussie, georganiseerd door de Japanse ME/CVS-Associatie, toonde Nath zijn bewondering voor Sato’s onderzoek door te verklaren: “Uw bevindingen zijn zeer opmerkelijk en ik denk dat u op de goede weg bent. B-celafwijkingen zijn heel logisch.”
Butyraat in de darm
Lipkins team publiceerde dit jaar een nieuwe studie over de fecale microbiota. Zij vonden verschillende soorten bacteriën, die verlaagd waren in de darm van ME/cvs-patiënten in vergelijking met controles en veel van deze soorten waren betrokken bij de productie van butyraat. De onderzoekers volgden dit op met een metabolomica-analyse, die bevestigde dat de butyraatconcentraties inderdaad significant lager waren bij ME/cvs. Patiënten die minder van deze bacteriën hadden, neigden ook meer vermoeidheidssymptomen te hebben.
Er zijn nogal wat dingen die de bacteriën in de darm en de productie van butyraat kunnen beïnvloeden. Dit was echter een goed opgezette studie die een aantal alternatieve verklaringen kon uitsluiten. Ten eerste ontdekten de auteurs dat ME/cvs-patiënten over het algemeen een verhoogde “bacteriële belasting” hadden, wat betekent dat ze meer bacteriën in hun ontlasting hadden dan de controlegroep. Dit is iets dat nog niet eerder was gemeten bij ME/cvs-patiënten en het maakt de verlaagde niveaus van butyraatproducerende soorten nog interessanter. Ten tweede waren de auteurs in staat om te controleren op comorbiditeit met het prikkelbaredarmsyndroom (PDS) en hoewel dit veel dingen beïnvloedde, had het geen invloed op de butyraatbevindingen omdat deze ook aanwezig waren bij ME/cvs patiënten zonder PDS. Ten derde gebruikte de studie een statistische methode om de inname van antibiotica, probiotica en prebiotische vezels mee te rekenen en hun bevindingen bleven robuust wanneer hiermee rekening werd gehouden.
Een studie naar ME/cvs uit 2015 door het onderzoeksteam van Dr. Maureen Hanson vond ook lagere niveaus van het geslacht Faecalibacterium, een van de bacteriën die betrokken zijn bij de productie van butyraat dat door het Lipkin-team werd belicht. Tijdens een online conferentie dit jaar legde Hanson echter uit dat deze bevinding niet erg specifiek is, aangezien zij ook bij andere ziekten wordt gerapporteerd, zoals colitis ulcerosa. Ze dacht dat veranderingen in de darm waarschijnlijk een stroomafwaarts effect waren, en haar team is meer geïnteresseerd in het vinden van de onderliggende oorzaak van ME/cvs-pathologie.
Geen tekenen van neuro-inflammatie?
Er zijn dit jaar heel wat beeldvormende studies gepubliceerd. Onderzoekers gebruikten meerdere methoden om de hersenen van ME/cvs-patiënten te bekijken, waaronder kwantitatieve elektro-encefalografie (qEEG), pseudo-continue arteriële spin labeling (PCASL), diffusie tensor imaging (DTI), en een nieuw type hoge-resolutie magnetische resonantie spectroscopie (MRS). Een van de meest besproken studies van het jaar kwam uit Nederland en maakte gebruik van positronemissietomografie (PET). De studie was niet zozeer berucht om wat er werd gevonden, maar veeleer om wat er niet werd gevonden.
Laten we beginnen met een beetje achtergrondinformatie. PET is een interessante beeldvormingstechniek, maar er moet radioactieve kleurstof in het lichaam worden ingebracht. Dit maakt het moeilijk om toe te passen op grote steekproeven van patiënten of gezonde controles. Al in 2014 publiceerde een Japanse onderzoeksgroep een kleine PET-studie waarin ze grote verschillen rapporteerden tussen 9 ME/cvs-patiënten en 10 gezonde controles in meerdere hersengebieden. De resultaten suggereerden een verhoogde activatie van microglia, de immuunafweer in het centrale zenuwstelsel, bij ME/cvs-patiënten. De auteurs interpreteerden dit als bewijs van neuro-inflammatie. Hoewel de steekproef zeer klein was, is deze Japanse studie in de loop der jaren meerdere malen geciteerd als bewijs dat neuro-inflammatie aanwezig zou kunnen zijn bij ME/cvs. Google Scholar telde in totaal 282 citaties, wat veel is op het gebied van ME/cvs.
De Nederlandse studie van dit jaar probeerde de Japanse PET-bevindingen te repliceren. Hetzelfde radioactieve ligand ([11C]-PK11195) werd gebruikt om zo goed mogelijk overeen te komen met de studie van 2014. De onderzoekers namen ook een derde groep patiënten op die leden aan chronische vermoeidheid na een Q-koortsinfectie. Helaas slaagden de Nederlandse onderzoekers er niet in de Japanse bevindingen te repliceren en vonden ze in geen van beide groepen aanwijzingen voor neuro-inflammatie.
De resultaten waren totaal verschillend van die van de Japanse studie. Terwijl de laatste (veel) hogere niveaus van microgliale activatie vond bij ME/cvs-patiënten in alle geteste hersengebieden in vergelijking met controles, vond de Nederlandse groep lagere niveaus in alle hersengebieden voor de ME/cvs-groep. Er zullen betere en grotere PET-studies nodig zijn om uit te vinden welk resultaat het juiste is.
Gelukkig hebben de National Institutes of Health (NIH) in de VS financiering verstrekt voor twee onderzoeksprojecten die precies van plan zijn dit te doen. Zij zullen gebruik maken van gevoeligere radiotracers en zullen hopelijk een groter cohort van patiënten en controles rekruteren. Een van deze studies vindt plaats aan de Stanford University, terwijl de andere zal worden uitgevoerd aan de Universiteit van Alabama.
Neurowetenschapper Dr. Michael Van Elzakker wees erop dat microgliale activatie gerapporteerd werd in een groot aantal gezondheidsproblemen, waaronder schizofrenie, de ziekte van Parkinson en depressie. Dus zelfs als het wordt gevonden bij ME/cvs, betekent het niet dat het de basispathologie van de ziekte is.
De studie naar ernstig zieke patiënten
In 2021 waren er ook verschillende publicaties over ernstig zieke ME/cvs-patiënten. Het wetenschappelijk tijdschrift Medicina wijdde een speciaal nummer aan dit onderwerp. Het bevat een getuigenis van Whitney Dafoe, een ME/cvs-patiënt die zo ziek werd dat hij sondevoeding moest krijgen en alleen nog kon communiceren via zelfgemaakte gebarentaal.
Zijn vader, Dr. Ronald Davis, is een beroemd wetenschapper in Stanford en heeft een studie opgezet onder ernstige ME/cvs-patiënten. Deze patiënten zijn gewoonlijk te ziek om aan wetenschappelijk onderzoek deel te nemen. De studie naar ernstig zieke patiënten (SIPS) is een project, gesteund door de Open Medicine Foundation, die een licht wilde laten schijnen op deze over het hoofd geziene patiëntengroep. De studie is al jaren in de maak en is vaak besproken in videoconferenties en webinars, maar de belangrijkste resultaten bleven ongepubliceerd tot 2021. Door de beperkte financiering is de reikwijdte helaas zeer beperkt. De studie omvat de gegevens van slechts 20 patiënten en 10 gezonde controles.
Het meest interessante deel van SIPS zijn de negatieve resultaten. De auteurs testten antilichaam- en antigeentests van allerlei virale en bacteriële ziekteverwekkers, maar deze waren niet verschillend bij patiënten versus controles. Ze keken ook naar populaire bloedtesten die vaak uitgevoerd worden bij ME/cvs-patiënten zoals subtypes van lymfocyten, naturalkillercelfunctie, hormonen (TSH/T3/T4, FSH/LH, testosteron, oestrogeen…), vitaminen (B12/folaat, D), etc., maar ook deze toonden geen significante verschillen. De auteurs merken op dat “deze laboratoriumresultaten opnieuw de beperkingen van de standaard laboratoriumtestbatterij bij ME/cvs bevestigen en de dringende noodzaak van de ontwikkeling van nieuwe diagnostische testen voor de ziekte benadrukken”. Er waren wel een paar verschillen. De cortisolspiegel in het speeksel was ‘s morgens significant lager bij ME/cvs-patiënten dan bij de controlegroep, niet-invasieve slaapmonitoring toonde een abnormaal hoog aantal ontwaakmomenten aan, terwijl cognitieve tests tragere reactietijden en problemen met het herkennen van emoties aantoonden.
Het zal interessant zijn om te zien of ernstig zieke ME/cvs-patiënten in toekomstig wetenschappelijk onderzoek zullen worden opgenomen. Het ambitieuze Nederlandse ME/cvs-onderzoeksprogramma, dat net zijn eerste oproep voor voorstellen heeft gepubliceerd, heeft dit als expliciet doel opgenomen.
Genetica: geen zeldzame mutaties
De meest interessante gegevens op het gebied van de genetica kwamen uit de UK Biobank. Wang en collega’s voerden een grote analyse uit van de bijdrage van zeldzame genetische mutaties aan verschillende ziekten bij de mens. De resultaten werden gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature. Uit het aanvullend materiaal blijkt dat gegevens van 1232 patiënten met zelfgerapporteerde CVS zijn opgenomen.
De resultaten zijn gemakkelijk samen te vatten: niets sprong er echt uit. Een mogelijke verklaring is dat de steekproefomvang vrij klein was om zeldzame mutaties op te sporen. 1232 patiënten lijkt misschien veel, maar in genetische studies is dat niet zoveel. Ter vergelijking: de Decode ME studie wil 20.000 ME/cvs-patiënten rekruteren. Een andere mogelijke verklaring is dat zeldzame mutaties geen belangrijke rol spelen bij ME/cvs: genetische vatbaarheid voor de ziekte kan voor een groot deel te wijten zijn aan een combinatie van eerder gewone mutaties. Hopelijk zal de Decode ME-studie hier meer inzicht in verschaffen.
De UK Biobank-studie bevatte ook gegevens over indolamine-2,3-dioxygenase (IDO)-mutaties die een prominente rol spelen in de “metabole valstrik”-hypothese. Deze hypothese voorspelt dat IDO2-mutaties vaker voorkomen bij ME/cvs-patiënten en wordt momenteel bestudeerd door Dr. Ronald Davis en collega’s van de Open Medicine Foundation. In de gegevens van de UK Biobank werd echter geen van de IDO2-mutaties in verband gebracht met ME/cvs. Een groot voorbehoud is echter dat CVS in deze studie door de patiënt zelf werd gerapporteerd. Patiënten kregen geen grondig medisch onderzoek om alternatieve oorzaken van hun symptomen uit te sluiten, zoals de meeste diagnosecriteria voor ME/cvs vereisen.
Verminderde zuurstofextractie?
Andere interessante bevindingen kwamen van het onderzoeksteam van Dr. David Systrom. Hij en zijn collega’s voerden meer dan 1500 invasieve cardiopulmonale inspanningstests (iCPET) uit bij patiënten met onverklaarbare inspanningsintolerantie. Met iCPET kon het team van Systrom de gasuitwisseling en de bloedstroom door de slagaders meten terwijl de patiënten een inspanningstest deden. Zij ontdekten dat een subgroep van patiënten een abnormaal lage biventriculaire vullingsdruk of “preload failure” had, die niet kon worden verklaard door een bekende hartaandoening. Van de 223 patiënten met “preload failure” voldeden er 160 aan de diagnostische criteria voor ME/cvs. Een subgroep van deze ME/cvs-patiënten had een hoge pulmonale bloedstroom maar was minder efficiënt in het onttrekken van zuurstof. Volgens de auteurs wijst dit op een microcirculatiestoornis: er lijkt een probleem te zijn met het afleveren van zuurstof aan de spier.
Andere onderzoekers werken ook aan deze hypothese. In 2021 werd een interessante metabole analyse gepubliceerd door het Noorse onderzoeksteam dat de Rituximab-studie uitvoerde. Hun bevindingen wijzen in de richting van een “verhoogde energetische belasting” bij ME/cvs-patiënten als gevolg van “door inspanning veroorzaakte weefselhypoxie”. Hypoxie betekent dat zuurstof niet in voldoende hoeveelheden beschikbaar is in een bepaald deel van het lichaam. De Noorse studie ging verder met het karakteriseren van verschillende metabole fenotypes bij ME/cvs-patiënten. Het is interessant om te zien dat inspanningstesten en metabool onderzoek in dezelfde richting wijzen, maar tot nu toe hebben we alleen aanwijzingen in plaats van overtuigend bewijs.
Handgreepkracht
Er waren nog twee andere inspanningsstudies die een korte vermelding verdienen. De Nederlandse onderzoekers en artsen Drs. Van Campen & Visser hebben eerder gegevens gepubliceerd over orthostatische intolerantie en verminderde cerebrale doorbloeding bij ME/cvs. Dit jaar voegden zij een analyse toe die aantoont dat deze resultaten niet verklaard kunnen worden door deconditionering. Verlagingen van de cerebrale bloedstroom waren vergelijkbaar bij ME/cvs-patiënten met een hoog, matig of laag zuurstofverbruik (VO2) tijdens een inspanningstest.
Er was ook een interessante studie van het Duitse onderzoeksteam onder leiding van Dr. Carmen Scheibenbogen. Zij voerden 10 opeenvolgende metingen uit van de handgreepkracht bij meer dan 100 ME/cvs-patiënten. In vergelijking met gezonde controles, vertoonden ME/cvs-patiënten een sterkere achteruitgang gedurende deze 10 metingen. En toen hetzelfde protocol een uur later werd herhaald, vertoonden ME/cvs-patiënten ook grotere dalingen, wat wijst op een slecht herstel na de eerste prestatie. Er zijn wel enkele kanttekeningen. De controles, bijvoorbeeld, waren niet goed afgestemd op hun fysieke activiteitsniveau. Er was ook een derde groep met kankergerelateerde vermoeidheid die gelijkaardige resultaten vertoonde als de ME/cvs-patiënten (hoewel minder uitgesproken).
Endotheeldisfunctie
Een samenwerking tussen onderzoekers uit Oostenrijk en Chili heeft bevindingen gepubliceerd die wijzen op endotheeldisfunctie bij ME/cvs. Endotheelcellen vormen een laag die de bloedvaten bekleedt en de uitwisseling tussen het bloed en het omliggende weefsel regelt. De auteurs ontdekten dat verschillende microRNA’s die betrokken zijn bij de endotheelfunctie, verhoogd waren bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Het interessante aan deze publicatie is dat de onderzoekers hun bevindingen konden bevestigen met een oudere publiekelijk beschikbaar gestelde microRNA-dataset van een ander team. Dat geeft meer vertrouwen in de betrouwbaarheid van hun resultaten.
In 2021 maakte ook een Noorse studie melding van endotheeldisfunctie bij ME/cvs met gebruik van verschillende methodes. De auteurs gebruikten “flow-gemedieerde dilatatie” om de verwijding van slagaders te testen bij ME/cvs-patiënten die deelnamen aan de cyclofosfamide-studie. De verwijding was verminderd bij ME/cvs-patiënten vergeleken met controles, maar deze afwijkingen correleerden niet goed met de ernst van ME/cvs.
“Complementaire” bevindingen
Dan waren er twee studies met resultaten van standaardlaboratoriumtesten in een grote cohort ME/cvs-patiënten. De ene werd uitgevoerd in Spanje, de andere in Oostenrijk. Beide stuitten op een onverwachte bevinding met betrekking tot het complementsysteem, een belangrijk onderdeel van ons aangeboren immuunsysteem.
De Spaanse studie vond onverwacht hoge niveaus van de complementfactor C1q bij 107 van de 250 ME/cvs-patiënten. De Oostenrijkse groep vond verlaagde niveaus van mannosebindend lectine (MBL) in ongeveer een derde van hun cohort van ME/cvs-patiënten.
Er zou een verband kunnen bestaan tussen een hoog C1q-gehalte en een laag MBL-gehalte, omdat ze dezelfde functies hebben. Ze splitsen beide C4, een ander eiwit in het complementsysteem. C1a doet dit in de klassieke route, terwijl MBL betrokken is bij het lectine-reactiepad. Als de resultaten van de Spaanse en Oostenrijkse studies waar zijn, zouden zij erop kunnen wijzen dat er in een subgroep van ME/cvs-patiënten een onevenwicht bestaat waarbij het klassieke reactiepad overmatig wordt gebruikt. Hopelijk zal dit in 2022 verder worden onderzocht.
Beginpatronen in een Noors onderzoek
We eindigen ons overzicht met enkele kleine bevindingen die een vermelding verdienen. Helemaal aan het eind van het jaar was er een interessante Spaanse publicatie. Daarin werd gemeld dat de algemene cognitie intact blijft bij de meeste ME/cvs-patiënten, maar dat er grote tekortkomingen waren in volgehouden aandacht en vermoeibaarheid tijdens cognitieve tests.
Ook in 2021 stelden onderzoekers een alternatief model van cognitieve gedragstherapie (CGT) voor ME/cvs voor. Deze versie is erop gericht patiënten te helpen omgaan met hun ziekte in plaats van deze te behandelen als een psychosomatische aandoening waarvan patiënten kunnen herstellen als ze bereid zijn hun gedachten en gedrag te veranderen. Dit laatste was het dominante CGT-model voor ME/cvs, maar na veelvuldige kritiek in de afgelopen jaren verliest het snel terrein.
Ten slotte willen wij de bevindingen van een opmerkelijke enquête vermelden. De Noorse ME/CVS-vereniging slaagde erin antwoorden te verzamelen van 5.822 ME/cvs-patiënten. Men moet dit soort enquêtes altijd met een korreltje zout nemen omdat de deelnemers misschien niet representatief zijn voor de patiëntenpopulatie in haar geheel. Maar in dit geval slaagden de auteurs erin een groot deel van de volledige Noorse ME/cvs-patiëntenpopulatie te betrekken. Er waren veel interessante bevindingen, maar één sprong eruit: er was een grote toename van het aantal nieuwe ME/cvs-gevallen in de periode rond 2009. De auteurs merken op: “we zien een piek die samenvalt met de varkensgriepepidemie”. Dat is niet vergezocht, want een fatsoenlijke wetenschappelijke studie uit 2015 rapporteerde een tweevoudig verhoogd risico op ME/cvs na besmetting bij de influenza A (H1N1)-pandemie van 2009.
De auteurs van de Noorse enquête breidden hun studie uit met antwoorden van ME/cvs-patiënten uit heel Europa. Zij ontvingen een enorme hoeveelheid van 12.197 antwoorden. Het zal interessant zijn om te zien of de incidentiepatronen rond de tijd van de pandemie van 2009 kunnen worden gerepliceerd.
Dat was het voor 2021. Wij wensen je allen fijne feestdagen en veel interessante ME/cvs-onderzoeksresultaten in 2022.
ME-gids heeft dit artikel voor jou vertaald. Het oorspronkelijke (Engelstalige) artikel vind je hier.
© ME/CFS Skeptic, 24 december 2021.
Iets mis met het bloed bij ME/cvs
Fluge & Mella
Dr. Oystein Fluge en professor Olav Mella waren de eerste die het effect vonden in 2016. Zij bestudeerden de energieproductie in de cel, wat logisch is om een ziekte te begrijpen waarbij zo’n tekort aan energie is.
Cellen hebben twee manieren om voedselmoleculen om te zetten in bruikbare energie. Glycolyse is een proces in het cytoplasma van de cel dat een kleine hoeveelheid energie uit koolhydraten haalt en zo lactaat produceert. Maar de echte energieproducenten zijn mitochondriën, die voedsel verbranden met zuurstof, waardoor grote hoeveelheden bruikbare brandstof worden geproduceerd.
Fluge en Mella gebruikten een duur apparaat, de Seahorse analyser, dat de glycolyse meet in de melkzuurproductie en de mitochondriale activiteit door veranderingen in het zuurstofgehalte.
Ze testten normale gezonde spiercellen die in het laboratorium waren gekweekt. Maar ze voegden serum aan die cellen toe, afkomstig van ME/CVS-patiënten of gezonde controles. Serum is de vloeistof die overblijft nadat het bloed is gestold en het bevat kleine moleculen en andere oplosbare stoffen.
Ze hebben data van 12 mensen met ME/CVS en 12 gezonde controles, een relatief kleine steekproef.
Wat ze ontdekten was, verrassend genoeg, dat de spiercellen meer melkzuur produceerden en meer zuurstof verbrandden toen ze werden geïncubeerd met ME/CVS-serum dan wanneer ze werden geïncubeerd in serum van gezonde controles. En het effect was vooral sterk wanneer de cellen hard aan het werk werden gezet.
Dus iets in het serum (dat afkomstig is van bloed) van ME/CVS-patiënten heeft invloed op gezonde cellen, en laat hen op de een of andere manier harder werken.
Dit is het enige gepubliceerde onderzoek tot nu toe, maar op conferenties hebben drie andere groepen vergelijkbare bevindingen onthuld.
Ron Davis
Dr. Ron Davis gaf de meest overtuigende demonstratie van het effect in een plasmaswapexperiment met behulp van zijn nanoneedle-test. Plasma is de vloeistof die overblijft wanneer vaste stoffen uit het bloed zijn verwijderd: de rode en witte bloedcellen en de bloedplaatjes.
De nanoneedle chip meet de elektrische weerstand van cellen. In aanwezigheid van zout (dat de cellen belast omdat ze energie moeten gebruiken om het zout eruit te pompen) neemt de weerstand van cellen in ME/CVS bloed veel meer toe dan van cellen in het bloed dat uit gezonde controles wordt gehaald.
De groep van Davis voerde toen een fraai experiment uit met deze opstelling. Ze stopten bloedcellen van gezonde donors in plasma van ME/CVS-patiënten en ontdekten dat de gezonde cellen zich gedroegen als ME/CVS-patiënten, met een grote toename van de
elektrische weerstand. En toen ze ME/CVS cellen in plasma zetten van gezonde controles, ontdekten ze dat deze ME/CVS cellen zich gedragen als gezonde cellen.
Dus plasma van ME/CVS-patiënten zorgt ervoor dat gezonde cellen zich gedragen als ME/CVS-cellen. En plasma van gezonde controles zorgt ervoor dat ME/CVS cellen zich gedragen als gezonde cellen. Dit zijn verbluffende bevindingen.
We weten niet wat de steekproefomvang voor deze studie is, maar hopelijk zullen er meer details beschikbaar komen zodra er een artikel is geaccepteerd voor publicatie in het Journal PNAS.
Karl Morten
Net als Fluge en Mella, keek Dr. Karl Morten naar de mitochondriën/energiestofwisseling in de in het laboratorium gekweekte spiercellen en zag ook een effect.
Om de activiteit van mitochondriën te kunnen volgen, gebruikte zijn groep een moleculaire sonde om de zuurstofconcentratie in de cellen te meten.
Ze ontdekten dat het toevoegen van plasma van gezonde controles geen verschil maakte voor het zuurstofgehalte van de spiercellen. Maar het toevoegen van plasma van ME/CVSpatiënten veroorzaakte een daling van het zuurstofgehalte, wat aangeeft dat de mitochondriën harder werkten (een vergelijkbaar resultaat als Fluge en Mella).
Morton zei dat hij niet wist waarom de mitochondriën harder werkten. Hij zei dat het misschien was dat ze minder efficiënt werkten, maar het doel was om dat uit te zoeken.
De studie gebruikte meer dan 30 patiënten en Morton merkte op dat de niveaus gemiddeld lager waren voor patiënten dan voor de controles. Hij suggereerde dat dit te wijten zou kunnen zijn aan een subgroep effect, waar slechts enkele patiënten het effect hadden, waarbij ongeveer een derde van de patiënten lager scoorde dan het laagste zuurstofgehalte voor gezonde controles.
Bhupesh Prusty
Dr. Bhupesh Prusty heeft ook gekeken naar het effect van een bloedfactor op mitochondriën, maar zijn werk richt zich op een minder bekende rol van mitochondriën, op de immuniteit tegen virussen.
Hoewel mitochondriën normaal gesproken als enkele bacterie- of boonachtige eenheden worden getoond, is de realiteit complexer. In levende cellen smelten mitochondriën voortdurend samen en scheiden ze zich, en het feit dat ze vaak samengesmolten zijn, zoals een bonenreeks, is belangrijk voor hun vermogen om virussen te bestrijden.
Sommige virussen, waaronder HHV-6, vechten terug door ervoor te zorgen dat de mitochondriën zich terug fragmenteerden in hun enkele vormen, waardoor hun vermogen om virussen te bestrijden afneemt.
Serum van ME/CVS-patiënten maakte dat mitochondriën die versmolten waren terug fragmenteerden, terwijl plasma van gezonde controles dat niet doet.
Tot nu toe heeft de groep slechts vijf patiënten en drie controles bekeken, dit zijn dus zeer voorlopige resultaten.
In een apart experiment toonde zijn groep aan dat het effect omkeerbaar was (ze spoelden na drie dagen het patiëntserum weg en de mitochondriën hervatten geleidelijk aan het normale versmeltingsgedrag).
Dus….
Fluge’s en Morten’s studies zijn direct gekoppeld aan de energiestofwisseling. Dat van Davis is indirect: het zout dat aan de nanoneedle-test wordt toegevoegd, dwingt de cel om energie te gebruiken om natrium uit de cel te pompen. Het Prusty onderzoek kijkt naar mitochondriën, maar de veranderingen in de morfologie zijn blijkbaar eerder gekoppeld aan celverdediging dan aan energieproductie.
Op de recente NIH conferentie zei Ron Davis dat hun werk erop wijst dat de factor in het bloed dat verantwoordelijk is voor dit alles exosomen zijn. Dit zijn kleine, aan membranen gebonden pakketjes biomoleculen die door cellen worden uitgescheiden. Exosomen zijn een soort extracellulaire blaasjes die worden opgenomen door cellen en worden verondersteld betrokken te zijn bij de communicatie tussen cellen onderling, hoewel hun rol nog onduidelijk is. Extracellulaire blaasjes worden bestudeerd door Dr. Maureen Hanson als onderdeel van haar samenwerkingsverband.
We hebben dus vier groepen die een factor in ME/CVS bloed vinden dat een effect heeft op de cellen. Het is nog te vroeg om te weten hoe iets zal uitpakken: er is tot nu toe slechts één studie gepubliceerd, de steekproefomvang is relatief klein en de bevindingen moeten nog worden bevestigd. Maar als de dingen goed uitpakken, zou deze ontwikkeling een belangrijke stap kunnen blijken te zijn in het begrijpen van de biologie van ten minste sommige soorten ME/CVS.
Hier vind je het originele (Engelstalige) artikel van Simon McGrath.
Waarom er zelfs op goede dagen geen energie is
Uit wetenschappelijk onderzoek komen een aantal zaken naar voren die te maken hebben met de stofwisseling.
Afwijkingen in de bloedbaan
Laboratoria hebben cellen van ME/cvs-patiënten in het bloed van gezonde mensen ingebracht. Deze cellen werden weer gezond. En andersom kan bloed van ME/cvs-patiënten de cellen van gezonde mensen ziek maken.
De oorzaak ligt in de bloedbaan. De reeks gebeurtenissen start met een stofje dat in de bloedbaan circuleert. Dit stofje zet cellen aan tot het produceren van minder energie en veroorzaakt waarschijnlijk nog meer veranderingen.
We weten nog niet welk stofje dit precies is. Of het een molecuul is of een cel. Of hoe en waarom het wordt geproduceerd. Wel weten we dat, omdat het stofje in de bloedbaan zit, het vrijwel door het hele lichaam circuleert. Het heeft dus interactie met veel verschillende soorten cellen. Waarschijnlijk lokt het een hele reeks veranderingen in deze cellen uit. En dat leidt mogelijk tot meerdere symptomen van ME/cvs.
Winterslaap of bloedvergiftiging?
Onderzoekers hebben opgemerkt dat bij ME/cvs de cellen lijken op die van een dier in winterslaap; of dat het lijkt op het effect van bloedvergiftiging en uithongering. Niet echt een energieke fysieke staat dus.
Defect in de brandstofketen
De metabolomische onderzoeken laten allemaal zien dat het gezonde proces waarbij energieproductie plaatsvindt, waarbij glucose wordt gebruikt, al in een vroeg stadium faalt. En dit gebeurt nog voordat er veel brandstof is geproduceerd.
De brandstof in onze cellen is een molecuul genaamd ATP. Onze cellen zijn verwikkeld in een lange, complexe keten van processen om die ATP beetje bij beetje aan te maken. Bij ME/cvs wordt die keten al vrij vroeg verbroken, voordat er veel brandstof is geproduceerd.
Dit defect zorgt ervoor dat er nogal wat van het molecuul pyruvaat blijft rondhangen, wat verandert in lactaat. Alleen al dit lactaat remt de productie van meer brandstof en doet de spierkracht afnemen. Tel daar de verbroken keten in de brandstofproductie bij op en je hebt driedubbele pech.
Alternatieve energie
Onze cellen zijn vindingrijk en in staat om alternatieven te gebruiken bij het produceren van ATP. Mensen met ME/cvs zijn afhankelijk van deze alternatieven, zoals onder meer het gebruik van vrije vetzuren uit vet, aminozuren, en eiwitten uit spieren.
Het gebruik van deze alternatieven is langzamer en minder efficiënt. Dit vertaalt zich, samen met de negatieve effecten van al dat lactaat, in een lager energieniveau. Zelfs op goede dagen.
Samenvatting
Een molecuul of cel in de bloedbaan van ME/cvs-patiënten zet cellen aan tot het produceren van minder energie. Het proces van energieproductie faalt al in een vroeg stadium. Hierdoor wordt er weinig brandstof geproduceerd en ontstaat er veel lactaat. Dat remt vervolgens de productie van meer brandstof en zorgt voor een verlies aan spierkracht. De cellen gebruiken alternatieve methodes voor het produceren van energie, maar deze alternatieven zijn langzamer en minder efficiënt. Samen vertaald dat zich in een lager energieniveau.
Lees hier het originele (Engelstalige) artikel geschreven door Tracy Duvall.