Tag Archief van: energie
Energize ME – Interview met Dr. Niels Eijkelkamp
Interview met Dr. Niels Eijkelkamp
13 maart 2024
Energize ME
Dr. Niels Eijkelkamp is verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht waar hij zijn eigen onderzoeksgroep heeft. Hij is leider van het onderzoeksproject Energize ME.
1. Kun je iets vertellen over jezelf?
Ik heb de studie biomedische wetenschappen gedaan. Toen heette dat nog medische biologie. Neurowetenschappen en immunologie hadden in het bijzonder mijn belangstelling.
Tijdens mijn master heb ik verschillende stages gedaan. Ook één in Amerika. Daar ben ik Jos Bosch tegengekomen die ook werkte aan stress en wondheling.
De wisselwerking tussen alle de verschillende systemen in het lichaam vind ik interessant. In die wisselwerking kan iets mis gaan. Dat kan leiden tot pathologie (ziekte). Na mijn promotie onderzoek in Utrecht, heb ik gedurende twee jaar pijnonderzoek gedaan in Londen. In 2012 begon ik een eigen onderzoeksgroep in het UMCU.
In het chronische pijn onderzoek zag ik: het zit niet tussen de oren. Er is echt een biologisch proces dat leidt tot pijn. Signalen worden op allerlei niveaus verwerkt.
Op elk niveau kan er iets misgaan. Het is een zoektocht hoe je dat kunt meten. Je ziet het niet bij een patiënt, maar het is er wel.
2. Wat is je binding met ME/CVS?
Een familielid met ME/CVS heb ik niet. Wel iemand in mijn familie met Long-covid. Long-covid heeft het probleem zichtbaarder gemaakt. Door SARS-Covid 19 ontstond de prikkel om meer aan ME/CVS te willen doen.
Van de zijlijn had ik onderzoek naar glucocorticoïde bij ME/CVS gezien. Voor Long-covidonderzoek zijn Jeroen den Dunnen (een oud-studiegenoot) en ik een samenwerking gestart.
Jeroen is nu ook bezig met onderzoek naar ME/CVS. Dat is het project AutonoME. We kunnen onze onderzoeken en de uitkomsten op elkaar afstemmen.
3. Hoe ben je betrokken geraakt bij of wat heeft je interesse gewekt voor biomedisch onderzoek naar ME/CVS?
Samen met Jeroen wilde ik meer gaan doen aan ME/CVS en we hadden van de subsidieoproep gehoord van ZonMw.
Ik hoorde dat Jos Bosch bezig was een consortium te bouwen. Daarom hebben we direct contact gezocht. Het is mooi om met verschillende velden samen iets doen.
Tunnelvisie gaat een complex probleem niet oplossen. Als je alle kennis goed kan inzetten, dan hoop ik dat we tot goede oplossingen komen.
Ook het feit dat er zo weinig onderzoek is gedaan naar deze ziekte heeft mijn belangstelling gewekt. Het is superleuk om het in een consortium te doen: samen optrekken.
4. Wat voor beeld heb jij van ME/CVS? Heeft het traject tot nu toe invloed gehad op je inzichten?
Ik ben specifieker geworden in de criteria die er zijn. Het is belangrijk die steeds in beeld te hebben. En wat is PEM (Post Exertional Malaise) nu eigenlijk?
Het gaat niet alleen om PEM die ontstaat door beweging. Er zijn meer aanleidingen (triggers) die PEM veroorzaken. Wat kunnen we leren op basis van de verschillende triggers.
5. Wat houdt jouw onderzoek in? Waar richt het zich op?
We willen de stofwisseling van afweercellen van volwassen en adolescente ME/CVS-patiënten in kaart brengen. Daarom gaan we ook een cohort van kinderen met ME/CVS verzamelen.
Er wordt onderzocht hoe de verstoringen of veranderingen de afweercellen beïnvloeden en hoe ze symptomen van ME/CVS veroorzaken.
Er wordt ook nagegaan of deze veranderingen worden veroorzaakt door autoantistoffen (afweerstoffen tegen de eigen lichaamscellen) in ME/CVS-patiënten. Er zal worden vergeleken met buitenlandse bevindingen.
Het gaat dus om onderzoek naar miscommunicatie tussen zenuwstelsel en afweerstoffen. Worden de veranderingen in het metabolisme (stofwisseling in de cellen) veroorzaakt door auto-immuniteit (afweer tegen eigen lichaamscellen)?
Dit onderzoek richt zich op volwassenen en jongeren (het aantal is 160). Recent hebben we geld gekregen om deze groep uit te breiden met jonge patiënten met Long covid, waarvan een groot deel ook voldoet aan de criteria voor ME/CVS.
We gaan beginnen met de analyse van een grote groep. Aan de hand van wat we zien in het bloed, maken we subgroepen. In deze subgroepen gaan we inzoomen op het metabolisme in de cellen. We willen meer grip krijgen op de verschillen tussen de patiënten.
6. Hoe heb je de doelgroep bepaald?
We beginnen breed, daarna gaan we vernauwen. We zullen patiënten met strenge en minder strenge criteria gebruiken om biologische verschillen aan te wijzen die passen bij de criteria.
In de pilot (vooronderzoek) kwamen we erop uit dat we 2 tot 4 groepen zouden vinden. Uit de analyses zal dat moeten gaan blijken.
7. Wat is de stand van zaken voor jouw onderzoek?
We zijn een verzoek voor de Medisch Ethische ToetsingsCommissie (METC) aan het schrijven.
We gebruiken daarbij de inbreng van patiënten voor het protocol en voor de patiënteninformatie.
We hebben al een klein cohort (een groep) adolescenten (jongeren) uit een eerder project dat gericht was op het Q-koortsvermoeidheidssyndroom.
Daar hebben we drie extra groepen aan toegevoegd: jeugdreuma, ME/CVS en Longcovid. Er zijn 20 deelnemers per groep en 60 controles.
Op basis van de eerste resultaten zien we verschillen, dus daar zit zeker muziek in!
Op basis van de interacties met patiënten hebben we ook al ideeën voor nieuw onderzoek: bijvoorbeeld met de bus bij bedlegerige patiënten langsgaan en ook bij hen nagaan in real life wat er gebeurt als PEM optreedt. Dat moeten we nog gaan regelen.
8. Wat is de gewenste opbrengst van je onderzoek? Wat zijn de doelen, wat is het belang daarvan voor de patiënten?
We hopen op biologisch inzicht. Wat is er verstoord en welke subgroepen kunnen we vinden.
Een diagnostische tool zou mooi zijn. Als daarmee bepaalde zaken bij elkaar komen, dan heb je aangrijpingspunten voor behandeling met inzet van bepaalde stoffen. Bijvoorbeeld het gebruik van bestaande geneesmiddelen voor deze groep. We moeten een heel duidelijk fundament maken.
9. Op welke manier zijn patiëntvertegenwoordigers betrokken? In welke fasen hebben zij een rol? Welke rol is dat?
Ze hebben een rol gehad bij de subsidieaanvraag. Ze werken nu ook mee aan de aanvraag voor de METC.
En straks zullen we de data en de voortgang bespreken. Onze bevindingen zullen we bespreken.
Alle experts zijn daarbij betrokken. Met onze wisselwerking krijg je meer beeld hoe je in het vervolg elkaar kunt versterken.
10. Hoe gaan jullie ermee om als patiënten aangeven dat ze wel aan een bepaald onderzoek willen deelnemen maar dat hun gegevens of lichaamsmaterialen verder niet mogen worden gedeeld?
Dat zit in het beleid van het consortium. Alles wat in een biobank is opgenomen moet via een gerichte vraag opgevraagd worden.
Je moet elkaar duidelijk maken wat de wet- en regelgeving is en wat je daarmee kunt doen. Dat gaat in het algemeen geanonimiseerd.
11. Via welke weg worden kinderen/jongeren meegenomen in de biobank? Wie stelt de ME/CVS diagnose? Wie bepaalt de ernst? Om hoeveel patiënten gaat het?
De ME/CVS diagnose wordt gesteld door artsen in het Wilhelmina Kinderziekenhuis. De start-criteria die worden gebruikt zijn de CDC94-criteria (Fukuda), maar alle andere symptomen, zoals PEM, worden vastgesteld.
Daarnaast nemen we verschillende vragenlijsten mee (zoals DSQ2), zodat we ook kunnen diagnosticeren volgens de strengere criteria (CCC). Hiermee kunnen we biologische verschillen gaan zien tussen die criteria.
12. Vanuit het Wilhelmina Kinderziekenhuis worden in het geval van kinderen met ME/CVS soms meldingen gedaan bij Veilig Thuis of worden anderen geadviseerd om een melding te doen. Ook is er biopsychosociaal onderzoek gedaan dat suggereert dat gedachten en gedrag de ziekte in stand houden. Hoe verhoudt zich dat tot het biomedisch onderzoek dat jij uitvoert?
Dit onderzoek betreft biomedisch onderzoek. Daarnaast kiest de patiënt zelf om wel of niet deel te nemen aan het onderzoek. We hebben al een heel aantal ouders van kinderen met ME/CVS gesproken.
Ook voeren we het gesprek met patiëntvertegenwoordigers en afgevaardigden van artsen om duidelijk te maken dat het over biomedisch onderzoek gaat en hoe het proces loopt
Ik hoop dat deze verhalen kinderen met ME/CVS en hun ouders er niet van weerhouden om deel te nemen aan dit belangrijke biomedische onderzoek.
We hopen met dit onderzoek echt duidelijke biomedische oorzaken te ontrafelen waar kinderen en volwassenen met ME/CVS uiteindelijk wat aan hebben.
Dit interview werd eerder gepubliceerd in de NMCB Special Lees ME 49 van juni 2024.
NIH vindt nieuwe mitochondriale afwijking bij ME/cvs
- De studie “WASF3 verstoort de mitochondriale ademhaling en kan een rol spelen bij inspanningsintolerantie in myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom” viel op door een aantal redenen. Het werd gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences – een van de meest prestigieuze wetenschappelijke tijdschriften, en werd geproduceerd door onderzoekers van de National Institutes of Health (NIH) – een zeldzaamheid.
- Het begon met een onderzoek naar een kankerverwekkende mutatie bij een 38-jarige vrouw die last had van toenemende vermoeidheid sinds ze op 16-jarige leeftijd infectieuze mononucleose had opgelopen.
- In haar spierweefsel werden hoge niveaus van een eiwit met de naam WASF3 aangetroffen. Toen de onderzoekers een link naar WASF3 vonden in een onduidelijk artikel over ME/cvs uit 2011 waren ze geïntrigeerd door haar ernstige vermoeidheid.
- Dat artikel was een van de vele die voortkwamen uit een baanbrekende ME/cvs-inspanningen van Suzanne Vernon bij het CDC, die een enorme dataset afkomstig van honderden ME/cvs patienten aan een groep gaf die gespecialiseerd was in rekenkundige uitdagingen.. Het kleine artikel had echter tot nu toe nooit de aandacht getrokken.
- Verschillende testen wezen uit dat de cellen van de vrouw minder energie produceerden en, in het bijzonder, een defect hadden in hun vermogen om elektronen over te brengen van complex 3 naar complex 4 in de elektronentransportketen in de mitochondriën.
- Een toename van 40% in haar WASF3 eiwitniveaus in combinatie met een toename van 34% in het cytochroomoxidase-enzym bezegelde de zaak: de overgang van complex 3 naar complex 4 in de mitochondriën bleek niet goed te gaan.
- Toen ze de WASF3-niveaus in haar cellen omlaag brachten, verbeterde haar mitochondriaal functioneren. Ze rapporteerden: “Gezamenlijk toonden deze resultaten aan dat primaire overexpressie van WASF3 in cellen leidt tot verstoring van de ademhaling (energieproductie)”.
- Vervolgens creëerden ze een hoog WASF3-gehalte bij muizen die bij inspanning hoge lactaatniveaus in het bloed aanmaakten – wat ook bij ME/cvs is gevonden. De muizen leken normaal, maar hadden een “opmerkelijke 50% vermindering in maximale loopcapaciteit”.
- ME/cvs-patiënten uit de grote ME/cvs-studie van Avindra Nath werden erbij gehaald en bleken ook significant verhoogde WASF3-niveaus te hebben, evenals aanwijzingen voor problemen bij de overgang van complex 3 naar 4 in de mitochondriën.
- Vervolgens gingen ze “stroomopwaarts”: om te zien of het endoplasmatisch reticulum, dat de WASF3-productie reguleert, goed functioneerde. Ze vonden een warboel van problemen met het endoplasmatisch reticulum en concludeerden dat er een hoge mate van endoplasmatische reticulum stress aanwezig is bij ME/cvs.
- Het resultaat van dit alles was dat er een nieuwe mitochondriale afwijking werd gevonden die de energieproductie vermindert bij ME/cvs. De auteurs stelden dat hun bevinding een moleculaire verklaring bood voor de symptomen van energietekort bij inspanningsintolerantie en malaise na inspanning bij een patiënt met chronische vermoeidheid.
- De studie was ook opmerkelijk vanwege de diepgang van het team, dat zelfs zover ging om nieuwe wegen te ontdekken waarop WASF3 de mitochondriën aantastte en het creëren van genetisch bewerkte muizen.
- Bij het onderzoek was ook het team van Avindra Nath betrokken. In een vroeg stadium werd gemeld dat Nath mitochondriale afwijkingen had gevonden bij ME/cvs. Sindsdien heeft Nath gerapporteerd dat zijn 5 jaar durende intensieve ME/cvs studie succesvol was en het veld vooruit zal helpen in de richting van klinische proeven. De tijd zal het leren, maar men zou zich een grote NIH inspanning kunnen voorstellen met betrekking tot de mitochondriën in ME/cvs.
- ER-stress wordt ook bij andere aandoeningen gevonden en er worden supplementen en medicijnen onderzocht. Het NIH-team kijkt nu naar medicijnen die ER-stress verminderen in de hoop op een klinisch onderzoek naar ME/cvs.
Het volledige Engelstalige artikel van Cort Johnson over het NIH onderzoek lees je hier.
Hoe cellen energie produceren: de basis & ME/cvs
Eerder heb ik beschreven hoe ME/cvs onze energie beperkt, zelfs op goede dagen.
Tot voor kort dacht ik niet veel na over hoe mijn lijf energie produceerde. Ik denk dat ik er vanuit ging dat er gewoon één manier was waarop dat gebeurde.
Niet waar! In het kort:
- Energie wordt geproduceerd in dezelfde cel als die het gebruikt.
- De voornaamste brandstof die onze cellen produceren en gebruiken is ATP, dat is een type molecuul.
- Cellen hebben 3 belangrijke methoden om ATP te produceren.
Gezonde cellen hebben 3 belangrijke methoden om brandstof, oftewel ATP, te produceren. Om ze makkelijker te onthouden noem ik ze: de vlammenwerper, ontbranding en haardblokken. Ik laat ook de wetenschappelijke benamingen zien. Houd er rekening mee dat de eerste twee “anaeroob” zijn, dit betekent dat ze geen zuurstof nodig hebben. Houd er ook rekening mee dat, idealiter, het tweede proces, glycolyse of ontbranding, het derde proces zou moeten voeden.
Laten we terughalen dat onze lichamen bestaan uit minuscule cellen die niet veel groter zijn dan bacteriën. En bijna alle activiteit van ons lijf vindt plaats in cellen of bestaat uit transport of communicatie tussen cellen. Feitelijk wordt onze brandstof geproduceerd in dezelfde cellen die deze energie verbruiken, maar de grondstoffen voor deze brandstof, zoals suiker en vet, worden via het bloed getransporteerd vanuit andere delen van het lichaam naar de cellen die het nodig hebben.
Vlammenwerper
Oké, terug naar de drie belangrijke methoden om brandstof te produceren. Laten we beginnen met de vlammenwerper (het ATP-PCr systeem). Ik noem het een vlammenwerper omdat het direct klaar is en het een cel (bijvoorbeeld in een spier) een korte uitbarsting van explosieve kracht geeft. Een cel slaat een hoeveelheid PCr (fosfocreatine) op voor een korte uitbarsting. Maar na 10-15 seconden van volledig gebruik, is het weg.
Zover ik heb gelezen, hebben onderzoekers geen consistente problemen gevonden met de vlammenwerper bij ME/cvs. Dus misschien hebben mensen met deze ziekte in ieder geval een aantal seconden van kracht in zich. Aan de andere kant ben ik door moeilijke periodes heen gegaan, waarin het zelfs moeilijker was in beweging te komen dan in beweging te blijven. Wanner een persoon begint te bewegen, gebruiken cellen een kleine, opgeslagen hoeveelheid ATP terwijl de vlammenwerper wordt aangewakkerd en daarmee de andere twee systemen worden geactiveerd. Ik vraag me dus af of de vlammenwerper dan wel werkt, maar er niet voldoende start ATP beschikbaar was.
Ik moet wel even melden dat alle drie methodes van brandstofproductie tegelijkertijd plaatsvinden. Er is er slechts eentje die steeds op elk moment de andere twee overheerst.
Ontbranding
Verder met ontbranding (glycolyse), die de suiker glucose omzet in energie. Glycolyse is als ontbranding om twee redenen:
- Het produceert niet veel energie; tijdens volledige inspanning, blijft het ongeveer een minuut beschikbaar.
- En het zou pyruvaat moeten omzetten in de sterkere, langdurigere energieproductie van de derde methode (“haardblokken”). Bij ME/cvs gebeurt dat niet.
Nogmaals, er hoeft geen probleem te zijn met glycolyse bij mensen met ME/cvs. Of misschien is het probleem dat er geen probleem is, wat leidt tot ophoping van lactaat.
Haardblok
De derde en meest krachtige vorm van energieproductie is het haardblok (oxidatie). Dit wordt ook wel aerobe energie genoemd. Haardblokken leveren een hoop energie gedurende een lange tijd en deze derde methode heeft dezelfde voordelen bij het produceren van ATP. Bij oxidatie duurt het wat langer om op gang te komen dan de andere twee. Het vindt plaats in de mitochondriën en is zeer complex. Het bevat bijvoorbeeld een keten van processen die de citroenzuurcyclus heet en een ander wordt de elektronentransportketen genoemd.
Net zoals haardblokken van diverse verschillende soorten bomen gemaakt kunnen worden, kunnen onze cellen verschillende grondstoffen gebruiken voor oxidatie. De meest efficiënte, pyruvaat, komt uit glucose via het ontbrandingsproces. Bij een gezond persoon kan de brandstof, ontstaan uit glucose, ongeveer 90 minuten aan beweging voeden.
Daarna zal het lichaam de nadruk leggen op het omzetten van vet naar energie. Zelfs een mager persoon heeft dagen aan vet hier en daar opgeslagen zitten. Maar mensen kunnen niet zo snel ATP produceren van vet, als dat het kan met suiker. En het verbruikt meer zuurstof. Dus eigenlijk is het een ondergeschikte methode.
In nood kunnen onze cellen ook de bouwstenen van eiwitten – aminozuren – als haardblokken gebruiken.
Helaas vertelt een hoop onderzoek dat het gewenste haardblok, van suiker, niet gebruikt wordt in de cellen van mensen met ME/cvs. In plaats daarvan stapelt het zich op in de vorm van lactaat, wat voor verschillende problemen zorgt, zoals pijn en zwakte. Maar er is ook een probleem in het overgaan van ontbranding naar haardblok. Dus na onze gratis 15 seconden zijn we afhankelijk van ontbranding en daarna van het inefficiënte verbranden van vet en aminozuren.
Je vind het originele (Engelstalige) artikel geschreven door Tracy Duvall hier.