Tag Archief van: immuunsysteem
Review onthult probleem NK-cellen bij ME/cvs
NK-cellen werken niet goed bij ME/cvs
6 maart 2025
Een meta-analyse – een uitgebreide review die gegevens van meerdere onderzoeken combineert – uitgevoerd door een onderzoeksteam, waaronder twee onderzoekers die betrokken waren bij een door ME Research UK gefinancierd onderzoek, vond dat de meest consistente bevinding met betrekking tot het immuunsysteem in ME/cvs onderzoek verminderde NK celcytotoxiciteit is.
Cytotoxiciteit is het vermogen van een cel om een andere cel te doden. Deze functie is cruciaal in het immuunsysteem en wordt uitgevoerd door verschillende immuuncellen, waaronder natural killer (NK) cellen, die geïnfecteerde en zieke cellen vernietigen.
De verminderde celcytotoxiciteit lijkt erop te wijzen dat NK-cellen bij mensen met ME/cvs een verminderd dodend vermogen hebben, wat de bredere aanname van een verstoorde werking van het immuunsysteem bij de ziekte ondersteunt.
Het onderzoek naar NK-cellen
Door middel van een beoordelingsproces werden 28 artikelen geselecteerd voor de uiteindelijke meta-analyse. De onderzoekers vergeleken de NK-celcytotoxiciteit tussen mensen met ME/cvs en gezonde controles.
Belangrijkste bevindingen
De studie toonde aan dat de NK celcytotoxiciteit bij ME/cvs aanzienlijk verminderd was, ongeveer de helft van gezonde controles. Dit duidt op het niet goed functioneren van de NK cellen.
De onderzoekers merkten echter op: “Er is geen consensus in de literatuur voor het bereik van normale NK celcytotoxiciteit of drempelwaarden voor een ‘aanzienlijk’ functieverlies.”
Daarnaast benadrukte het onderzoek dat de omstandigheden van de bloedmonsters van invloed zijn op de resultaten. Het invriezen van cellen en het verzenden van bloedmonsters verminderen de cytotoxiciteit, wat zorgvuldig overwogen moet worden bij het interpreteren van onderzoek.
Ondanks deze uitdagingen stellen ze dat de NK-celfunctie mogelijk een rol kan spelen als Biomarker voor ME/cvs.
Desondanks “zullen verse monsters of nieuwe methoden nodig zijn om NK-celcytotoxiciteit tot een routinematige klinische laboratoriumtest voor diagnose te maken.”
Toekomstige onderzoeksrichtingen
De onderzoekers raden aan dat toekomstige studies de relatie van “gedrag en interactie van de NK-celcytotoxiciteit te onderzoeken met stofwisselingsstoornissen, mitochondriën, en hersencelfunctie met behulp van MRI.
Dit kan helpen om beter te begrijpen hoe deze factoren samenhangen met ziekte en symptomen”.
Bron: ME Research UK, 6 maart 2025
Antistoffen bij Long COVID veroorzaken klachten bij muizen
In een recente studie, gepubliceerd in het tijdschrift Science, hebben wetenschappers onderzocht hoe antistoffen van patiënten met long COVID (langdurige COVID-19) symptomen kunnen veroorzaken bij muizen. Dit onderzoek biedt nieuwe inzichten in de onderliggende oorzaken van long COVID, een aandoening die duizenden mensen blijft treffen, zelfs nadat ze hersteld zijn van de acute fase van de infectie.
Hoofdpunten van de studie
De onderzoekers hebben antistoffen uit het bloed van long COVID-patiënten geïnjecteerd in muizen. Het doel was om te kijken of deze antistoffen symptomen van long COVID kunnen veroorzaken bij de dieren. De onderzoekers verdeelden de antistoffen in verschillende groepen en injecteerden deze in muizen. Elke groep antistoffen veroorzaakte verschillende effecten, zoals veranderingen in pijnperceptie en activiteit. Muizen die antistoffen ontvingen van patiënten met ernstige long COVID vertoonden meer pijngevoeligheid en liepen veel minder ver dan muizen die antistoffen ontvingen van herstelde patiënten of van de controlegroep. Dit wijst erop dat de antistoffen verschillende symptomen kunnen veroorzaken door mogelijk gezond weefsel aan te vallen.
Gevolgen voor long COVID
De studie wijst op de mogelijkheid dat auto-antistoffen een belangrijke rol spelen in het veroorzaken van long COVID-symptomen. Auto-antistoffen zijn antistoffen die ten onrechte de eigen lichaamsweefsels aanvallen.
Deze bevindingen hebben belangrijke gevolgen voor de behandeling en het begrip van long COVID. Als auto-antistoffen inderdaad verantwoordelijk zijn voor de symptomen, kunnen therapieën die zich richten op het onderdrukken of verwijderen van deze antistoffen verlichting bieden. Huidige behandelingen voor auto-immuunziekten, zoals immunosuppressiva of plasmaferese (een techniek om antistoffen uit het bloed te verwijderen), zouden mogelijk aangepast kunnen worden voor de behandeling van long COVID.
Kritiek en toekomstig onderzoek
Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, roepen ze ook vragen op. Eén van de belangrijkste is hoe goed de bevindingen bij muizen kunnen worden vertaald naar mensen. Long COVID is een complexe aandoening met een breed scala aan symptomen die variëren van patiënt tot patiënt. Het is onduidelijk in hoeverre de waargenomen effecten bij muizen overeenkomen met de menselijke ervaring van long COVID.
De onderzoekers benadrukken dat verdere studies noodzakelijk zijn om deze bevindingen te bevestigen en om beter te begrijpen hoe deze antistoffen precies symptomen veroorzaken. Ze hopen dat hun werk de weg vrijmaakt voor meer onderzoek en uiteindelijk voor effectieve behandelingen voor long COVID.
Conclusie
Dit onderzoek levert een belangrijke bijdrage aan het groeiende begrip van long COVID. Door aan te tonen dat antistoffen van long COVID-patiënten symptomen kunnen veroorzaken bij muizen, biedt de studie een nieuwe richting voor onderzoek naar de oorzaak en behandeling van de ziekte.
Het volledige artikel is te lezen op de website van Science.
Nederlands onderzoek
Een soortgelijk onderzoek wordt ook in Nederland gedaan door een onderzoeksgroep bij het Amsterdam UMC onder leiding van Dr. Jeroen den Dunnen. Zij hebben antistoffen van long COVID-patiënten geïnjecteerd in muizen waarna de muizen allerlei symptomen kregen. Omdat long COVID en ME/cvs veel op elkaar lijken, vermoeden zij dat die auto-immuniteit ook bij ME/cvs een rol speelt. Zij willen bij ME/cvs-patiënten de autoantistoffen in kaart brengen, zo de pathofysiologie (het ziektemechanisme) van ME/cvs proberen te ontrafelen en hoe de autoantistoffen nu precies de klachten veroorzaken.
Invloed inspanning bij immuunsysteem ME/cvs
De grote vraag voor ME/cvs en long COVID is: wat veroorzaakt post-exertionele malaise (PEM)? Het nieuwste onderzoek van het Institute for Neuroimmune Medicine van Nancy Klimas – geleid door Lubov Nathanson (senior auteur) en Derek J. Van Booven (hoofdauteur) – definieert PEM als “een verergering van de symptomen na zelfs een kleine fysieke of mentale inspanning”.
De titel van het onderzoek, “Stress-Induced Transcriptomic Changes in Females with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Reveal Disrupted Immune Signatures”, zegt het al. Ze pasten een stressfactor toe – een trainingssessie op een fiets – op vrouwen met ME/cvs (gezien de geslachtsverschillen die naar voren komen, concentreren ze zich begrijpelijkerwijs op vrouwen). Vervolgens maten ze hoe de expressie van de genen die gevonden worden in immuuncellen (T, B, NK, monocyten, dendritische cellen) in het bloed veranderde.
We zijn geneigd om aan het metabolisme, de bloedstromen en de mitochondriën te denken als we aan inspanningsgeïnduceerde PEM denken. Het is natuurlijk duidelijk dat ME/cvs veel is – het is een stofwisselingsziekte, een ziekte van het autonome zenuwstelsel, een neuro-endocriene ziekte en een immuunziekte. We zullen in dit onderzoek zien dat het immuunsysteem ook een belangrijke rol speelt in de reactie van ons lichaam op lichaamsbeweging. En bij ME/cvs reageert het niet erg goed.
Het onderzoek was klein en niet zo klein. Het was klein in aantal (20 ME/cvs-patiënten / 20 gezonde controles), maar het onderzoek was grondig. Het gebruikte RNA-sequencing (RNA-seq) om genexpressies op drie verschillende tijdstippen te onderzoeken: basislijn vóór de inspanningsuitdaging (T0), maximale inspanning (T1) en 4 uur na de maximale inspanning (T2).
De resultaten waren opzienbarend en niet zo opzienbarend. De genen in de immuuncellen van de gezonde controles reageerden dramatisch op de trainingssessie. Van voor het inspanningsonderzoek tot aan het punt van maximale inspanning veranderden 102 genen significant van expressieniveau. De immuuncellen van de gezonde controles (HC) waren “aan”. Bijna alle genen (98) kwamen meer tot expressie.
Maar niet bij de ME/cvs-patiënten. Terwijl 102 genen in de immuuncellen van de gezonde controlegroep explodeerden, hielden de genen in de immuuncellen van de ME/cvs-patiënten zich gedeisd. Ze deden eigenlijk niet mee aan de oefening, er werden geen significante veranderingen in genexpressie gevonden.
Dat was een behoorlijk opzienbarende bevinding, maar het komt overeen met andere recente bevindingen van de Hanson groep. Een klein urine metabolieten onderzoek dat een explosie in veranderde metabolieten (n=400) in gezonde controles vond, maar geen significante verandering in de metabolieten van ME/cvs-patiënten 24 uur na het sporten, zette de auteurs aan om te schrijven:
“Onze meest onverwachte ontdekking is het gebrek aan veranderingen in het urinemetaboloom van ME/cvs-patiënten tijdens het herstel, terwijl er wel significante veranderingen worden opgewekt bij controles na CPET (cardiopulmonale inspanningstest), wat mogelijk het gebrek aan aanpassing aan ernstige stress bij ME/cvs-patiënten aantoont.”
Zo was het ook met de eiwitniveaus (!). Germain’s studie ontdekte dat lichaamsbeweging een veel grotere verandering teweegbracht in de eiwitten van de zittende, maar gezonde controles dan bij de ME/cvs-patiënten. De gezonde controles reageerden op de ontberingen van de tweede inspanningstest door hun proteïnenmix meer door elkaar te gooien. De ME/cvs-patiënten hadden dat vermogen niet.
Immuungenen, metabolieten en eiwitten is een behoorlijk onstuimige mix. Het probleem lijkt niet zozeer te zijn dat de systemen van ME/cvs-patiënten op vreemde manieren reageren op lichaamsbeweging, maar eerder dat ze helemaal niet reageren. Welke schakelaar in het lichaam ook wordt aangezet om mensen in staat te stellen lichaamsbeweging te verdragen en er baat bij te hebben – het gebeurt op meerdere niveaus niet bij ME/cvs.
Het werd nog interessanter. De genen in de immuuncellen die werden aangezet bij de gezonde controles bleken zich te groeperen in niemand minder dan onze oude “vriend” – natural killer (NK) cellen. NK-cellen zijn de enige verstoorde immuuncel die vanaf het begin is geïdentificeerd met ME/cvs. Bovendien steeg het aantal NK-cellen in het bloed tijdens de oefening bij de gezonde controle groep, maar bleef vlak bij de ME/cvs-patiënten.
We neigen ertoe om de slechte cytotoxische of dodende capaciteiten van de NK-cellen bij ME/cvs te associëren met problemen om te reageren op de invasie van ziekteverwekkers, maar bij mijn weten zijn ze nooit eerder in verband gebracht met lichaamsbeweging.
Onderzoeken wijzen echter uit dat NK-cellen de immuuncellen zijn die het meest reageren op lichaamsbeweging en dat is een interessant toeval! Zodra we beginnen met sporten, worden onze NK-cellen wakker, geactiveerd en gaan ze in de bloedbaan op zoek naar mogelijke problemen. Hun concentraties in het bloed stijgen met 2 tot 5x de normale waarde tijdens het sporten en dalen snel zodra de training stopt. (Omdat door inspanning geactiveerde NK-cellen een anti-tumorprofiel vertonen, wordt lichaamsbeweging nu beoordeeld als aanvulling op de behandeling van kanker.)
Interessant is dat juist de eigenschap van de NK-cellen die bij ME/cvs een klap heeft gekregen – cytotoxiciteit – wordt versterkt tijdens het sporten – nog een interessant toeval.
Na de inspanning
De pret ging verder in de herstelperiode na de inspanning. Deze keer, misschien worstelend om de schade op te ruimen, waren het de immuuncellen van de ME/cvs-patiënten waarvan de genexpressie explodeerde doordat ongeveer 50 procent meer van hun genen geactiveerd werden.
Een functionele analyse van de genetische banen suggereerde dat de beschadigde cellen mogelijk de boosdoener waren, met onder andere genen die verband houden met cellulaire respons op stress en regulatie ervan.
Daarentegen waren de immuuncellen in de gezonde controles meer geneigd om genen aan te zetten die betrokken zijn bij het signaleren van immuunreacties en de activering van leukocyten.
Met wat voor soort stress werden de cellen van ME/cvs-patiënten geconfronteerd? Recente studies suggereren dat een hoge mate van oxidatieve stress – misschien geproduceerd door slecht functionerende mitochondriën – de lipide laag van cellen zou kunnen aantasten, waarbij vrije radicalen vrijkomen die een vrije radicale storm voeden. De auteurs suggereerden iets soortgelijks en schreven dat:
“na een aanzienlijke inspanning ME/cvs-patiënten niet in staat zijn om de juiste afweer op te bouwen om cellulaire stress te bestrijden, waardoor hun immuuncellen kwetsbaar worden voor apoptose (celdood)”.
De vondst van een verhoogde expressie van genen die betrokken zijn bij “positieve regulatie van cytokineproductie” 4 uur na de inspanning suggereerde dat het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten, lang nadat de ontstekingsroutes van de gezonde controlesystemen tot rust waren gekomen, nog steeds probeerde de cytokineproductie te temperen; d.w.z. een laaggradige ontsteking.
De auteurs concludeerden: “Deze veranderingen in genexpressie kunnen erop wijzen dat ontregelde immuunreacties bijdragen aan de PEM die deze ziekte kenmerkt.”
Een darm-NK cel-PEM connectie bij ME/cvs?
We weten niet wat er gebeurt met NK-cellen in de darmen, maar ze spelen blijkbaar een belangrijke rol in het bestrijden van darminfecties en bij de immuunregulatie. We weten wel dat lichaamsbeweging bij ME/cvs de lekkende darm verergert, waardoor darmbacteriën in de bloedbaan terechtkomen. Het hebben van darmbacteriën in de bloedbaan is een grote no-no en het immuunsysteem, inclusief NK-cellen, staat te springen om de bacteriën te doden en te verwijderen, dat wil zeggen – als de NK-cellen er zijn en functioneren.
Bij ME/cvs lijkt dit echter niet het geval te zijn. De aantallen NK-cellen namen niet toe en werden ook niet geactiveerd tijdens het sporten, waardoor mogelijk een interessant verband wordt gelegd tussen NK-cellen-darm-inspanning-PEM-ME/cvs. Mensen met ME/cvs sporten, hun darmen lekken bacteriën in de bloedbaan, die met name NK-cellen niet snel opruimen, wat leidt tot ontstekingen en PEM.
Een verband tussen herpesvirus en NK-cellen?
Herpesvirussen hebben de laatste tijd opzien gebaard bij zowel ME/cvs als long COVID, en het is mogelijk dat er een verband is tussen herpesvirussen en NK-cellen. Het Epstein-Barr virus kan NK-cellen infecteren, en een review merkte op dat “toenemend bewijs aantoont dat de meeste, zo niet alle, leden van de herpesvirusfamilie NK-celactiviteit tot op zekere hoogte onderdrukken”. Eén onderzoek toonde aan dat een latente CMV-infectie het vermogen van NK-cellen aantastte om een immuunsurveillance na lichaamsbeweging uit te voeren.
De auteurs van de huidige studie merkten op dat gereactiveerde herpesvirussen bij ME/cvs lijken te resulteren in mitochondriale disfunctie (remodellering) die cellen naar een hypometabole (Dauer) toestand duwt. En suggereerden dat lichaamsbeweging bij ME/cvs mogelijk leidt tot reactivatie van het herpesvirus.
Ze kunnen ook uitgeput zijn bij fibromyalgie. Uit een onderzoek dat suggereert dat NK-cellen zenuwvezels aanvallen bij fibromyalgie, bleek ook dat ze tekenen van uitputting vertoonden.
De Hoofdpunten
- Het lijkt erop dat problemen met de bloedstroom, het zuurstofgebruik en de energieproductie er samen voor zorgen dat lichaamsbeweging behoorlijke problemen oplevert bij ME/cvs. De nieuwste studie van Nancy Klimas’ Institute for Neuroimmune Medicine maakt echter duidelijk dat we het immuunsysteem niet uit de mix kunnen houden. Dit is tenslotte een veelzijdige ziekte.
- Deze studie beoordeelde hoe de genen van immuuncellen (T, B, NK, dendritische cellen, monocyten) bij mensen met ME/cvs en gezonde controles tot expressie kwamen in reactie op lichaamsbeweging.
- De genen van de gezonde controles kwamen goed tot uiting. Meer dan honderd genen kwamen in actie tijdens de trainingsperiode. De immuuncellen van de ME/cvs patiënten daarentegen hielden zich gedeisd en waren in de trainingsperiode in het geheel niet actief. In feite voldeed niet één gen aan de criteria voor activering.
- Deze vreemde non-respons of zeer beperkte respons op een behoorlijk grote stressfactor als intensieve lichaamsbeweging kwam naar voren in metabole en eiwitstudies bij ME/cvs. Om wat voor reden dan ook (cellulaire uitputting?) reageren belangrijke systemen bij ME/cvs gewoon niet op lichaamsbeweging.
- In het geval van de immuuncellen die in deze studie werden onderzocht, was de belangrijkste “domper” in de studie het onvermogen van onze oude “vriend” natural killer cellen (NK-cellen) om zich te laten zien. Problemen met NK-cellen kwamen al vroeg aan het licht bij ME/cvs en ze zijn consequent gevonden.
- In een nogal opmerkelijk toeval (toeval?), blijken NK-cellen de meest inspanningsgevoelige immuuncellen te zijn. Tijdens het sporten worden NK-cellen geactiveerd en springen in de bloedbaan waar hun niveau met 2 tot 5x toeneemt. Tenzij je ME/cvs hebt. Ze “sprongen” niet en ze leken ook niet geactiveerd te worden.
- Deze cellen stromen blijkbaar door de bloedbaan aangezien lichaamsbeweging onvermijdelijk schade veroorzaakt doordat de vrije radicalen uit de mitochondriën lekken. Studies suggereren dat bij ME/cvs lichaamsbeweging veel schade veroorzaakt omdat er meer vrije radicalen dan normaal worden geproduceerd en de antioxidanten die de vrije radicalen in toom moeten houden laag zijn.
- In de herstelperiode na de inspanning, misschien worstelend om de schade op te ruimen, waren het de immuuncellen van de ME/cvs-patiënten waarvan de genexpressie explodeerde. Ongeveer 50 procent meer van hun genen werden geactiveerd. Genen die geassocieerd worden met de cellulaire respons op stress en de regulatie ervan behoorden inderdaad tot de meest opgewaardeerde genen.
- Meer dan 4 uur na het sporten bleek dat de immuuncellen van de ME/cvs-patiënten – in tegenstelling tot de immuuncellen van de gezonde controles – nog steeds probeerden om ontstekingen tegen te gaan.
- De auteurs concludeerden dat “ME/cvs-patiënten na aanzienlijke inspanning niet in staat zijn om de juiste afweermechanismen op te zetten om cellulaire stress te bestrijden, waardoor hun immuuncellen kwetsbaar zijn voor apoptose (celdood)”.
- Tot slot, omdat herpesvirussen natural killer cellen kunnen infecteren, is het mogelijk dat herpesvirus reactivatie een rol speelt in dit alles.
Originele Engelstalige artikel:
https://www.healthrising.org/blog/2023/06/17/exercise-immune-system-letdown-chronic-fatigue-syndrome/
Cort Johnson, 17 juni 2023
Verband tussen darmmicroben en ME/cvs
Door de NIH gefinancierde studies leggen een verband tussen veranderde darmmicroben en invaliderende chronische ziekte.
Onderzoekers hebben verschillen gevonden in het darmmicrobioom van mensen met myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) in vergelijking met gezonde controles. De bevindingen van twee studies, gepubliceerd in Cell Host & Microbe en gefinancierd door de National Institutes of Health, voegen zich bij het groeiende bewijs dat verstoringen in het darmmicrobioom, de volledige verzameling bacteriën, virussen en schimmels die in ons maag-darmstelsel leven, in verband brengt met ME/cvs.
“Het microbioom is naar voren gekomen als een potentiële bijdrager aan ME/cvs. Deze bevindingen bieden unieke inzichten in de rol die het microbioom speelt bij de ziekte en suggereren dat bepaalde verschillen in darmmicroben kunnen dienen als biomarkers voor ME/cvs,” aldus Vicky Whittemore, Ph.D., programmadirecteur bij het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) van de NIH.
ME/cvs is een ernstige, chronische en invaliderende ziekte die wordt gekenmerkt door een reeks symptomen, waaronder vermoeidheid, malaise na inspanning, slaapstoornissen, cognitieve problemen, pijn en maag-darmproblemen. De oorzaken van de ziekte zijn onbekend en er bestaan geen behandelingen.
In één studie analyseerden seniorauteur Brent L. Williams, Ph.D., assistent-professor, Dr. W. Ian Lipkin, John Snow Professor of Epidemiology en directeur van het Center for Infection and Immunity aan de Columbia University Mailman School of Public Health, in New York City, en hun medewerkers de genetische samenstelling van darmbacteriën in stoelgangstalen verzameld van een geografisch divers cohort van 106 mensen met ME/cvs en 91 gezonde controles. De resultaten onthulden belangrijke verschillen in microbiome diversiteit, hoeveelheid, metabolische reactiepaden, en interacties tussen soorten darmbacteriën.
Dr. Williams en zijn collega’s ontdekten dat mensen met ME/cvs abnormaal lage niveaus van verschillende bacteriesoorten hadden in vergelijking met gezonde controles, waaronder Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) en Eubacterium rectale. Deze gezondheidsbevorderende bacteriën produceren een korteketenvetzuur, butyraat genaamd, een bacterieel metaboliet, of bijproduct, dat een belangrijke rol speelt bij het behoud van de darmgezondheid. Een acetaatproducerende bacterie was ook verminderd in monsters van mensen met ME/cvs.
Meer gedetailleerde metabolomische analyses bevestigden dat een vermindering van deze bacteriën gepaard ging met een verminderde butyraatproductie bij ME/cvs. Butyraat is de primaire energiebron voor cellen in de darm, die tot 70% van hun energiebehoefte leveren, het immuunsysteem van de darm ondersteunen en bescherming bieden tegen ziekten van het spijsverteringskanaal. Butyraat, tryptofaan en andere metabolieten in het bloed zijn belangrijk voor de regulering van het immuunsysteem, de stofwisseling en de endocriene functies.
Terwijl species van butyraatproducerende bacteriën afnamen, waren er verhoogde niveaus van negen andere species bij ME/cvs, waaronder Enterocloster bolteae en Ruminococcus gnavus, die in verband worden gebracht met respectievelijk auto-immuunziekten en inflammatoire darmziekten.
De groep van Dr. Williams rapporteerde ook dat een overvloed aan F. prausnitzii omgekeerd evenredig was met de ernst van de vermoeidheid bij ME/cvs, wat wijst op een mogelijk verband tussen darmbacteriën en ziektesymptomen. Er is meer onderzoek nodig om te bepalen of verschillen in het darmmicrobioom een gevolg of een oorzaak van de symptomen zijn.
De bevindingen wijzen erop dat een onevenwicht in deze 12 soorten bacteriën zouden kunnen worden gebruikt als biomarkers voor een classificatie van ME/cvs, waardoor mogelijk consistente, meetbare doelen worden geboden om de diagnose te verbeteren.
Het darmmicrobioom is een ecosysteem met complexe interacties tussen bacteriën, waarbij microben voedingsstoffen, metabolieten of andere moleculaire signalen kunnen uitwisselen of met elkaar concurreren. Onderzoekers vonden opmerkelijke verschillen in het netwerk van interacties tussen species bij mensen met ME/cvs, waaronder unieke interacties tussen F. prausnitzii en andere species. Dit wijst op een uitgebreide herschikking van bacteriële netwerken bij ME/cvs.
“Naast verschillen in individuele species bij ME/cvs, kan het richten van een focus op de interactiedynamiek van de gemeenschap meer specificiteit toevoegen aan de brede definitie van dysbiose, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen andere ziekten waarbij het darmmicrobioom uit balans raakt,” aldus Dr. Williams. “Dit is ook belangrijk voor het genereren van nieuwe toetsbare hypotheses over de onderliggende mechanismen en mediatoren van dysbiose bij ME/cvs en kan uiteindelijk informatie verschaffen over strategieën om deze disbalansen te corrigeren.”
Een evenwichtig microbioom is ook essentieel voor verschillende neurale systemen, in het bijzonder de immuunregulatie en de koppeling tussen energiemetabolisme en bloedtoevoer in de hersenen, alsook de functie van de zenuwen die de darmen bevoorraden.
In een andere studie aan het Jackson Laboratory in Farmington, Connecticut, werkten Julia Oh, Ph.D., universitair hoofddocent, en Derya Unutmaz, M.D., professor, samen met andere ME/cvs-deskundigen om afwijkingen in het microbioom te bestuderen in verschillende fasen van ME/cvs. Het team van Dr. Oh verzamelde en analyseerde klinische gegevens, stoelgangstalen en bloedmonsters van 149 mensen met ME/cvs die binnen de afgelopen vier jaar waren gediagnosticeerd (74 op korte termijn) of die meer dan 10 jaar geleden waren gediagnosticeerd (75 langdurig) en 79 gezonde controles.
Uit de resultaten bleek dat de kortetermijngroep minder microbiële diversiteit had, terwijl de langdurig zieke groep een stabiel, maar geïndividualiseerd darmmicrobioom opbouwde dat vergelijkbaar was met dat van gezonde controles. Dr. Oh en haar collega’s vonden lagere niveaus van verschillende butyraatproducerende species, waaronder F. prausnitzii, vooral bij de kortdurende zieke deelnemers. Er was ook een vermindering van species geassocieerd met tryptofaanmetabolisme bij alle deelnemers met ME/cvs in vergelijking met controles.
De groep van Dr. Oh verzamelde ook gedetailleerde klinische en levensstijlgegevens van de deelnemers. Door deze gegevens te combineren met genetische en metabolome gegevens, ontwikkelde het team een manier om ME/cvs nauwkeurig te classificeren en te onderscheiden van gezonde controles. Met behulp van deze aanpak vonden zij dat personen met langdurige ME/cvs een evenwichtiger microbioom hadden, maar meer ernstige klinische symptomen en progressieve metabole onregelmatigheden vertoonden in vergelijking met de andere groepen.
Beide studies identificeren potentiële biomarkers voor ME/cvs, die informatie kunnen verschaffen voor diagnostische testen en ziekteclassificatie. Inzicht in het verband tussen verstoringen in het darmmicrobioom en ME/cvs kan ook de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen sturen.
Aanvullend onderzoek is nodig om meer te weten te komen over de pathofysiologische implicaties van butyraat en andere metaboliettekorten bij ME/ccvs. Toekomstige studies zullen bepalen hoe verstoringen van de darmmicroben bijdragen tot de symptomen, met inbegrip van veranderingen tijdens de ziekteprogressie.
De studies werden gedeeltelijk gefinancierd door het Collaboratief Onderzoeksnetwerk voor ME/cvs van de NIH, een consortium dat wordt ondersteund door meerdere instituten en centra van de NIH, bestaande uit drie collaboratieve onderzoekscentra en een coördinatiecentrum voor gegevensbeheer. Het onderzoeksnetwerk werd in 2017 opgericht om het onderzoek naar ME/cvs vooruit te helpen. Het onderzoek werd ondersteund door een subsidie van het NINDS U54NS105539, subsidies van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases U54AI138370 en R56AI120724, en anonieme donoren via het Crowdfunding Microbe Discovery Project.
NINDS is ‘s lands grootste financierder van onderzoek naar de hersenen en het zenuwstelsel. De missie van het NINDS is het zoeken naar fundamentele kennis over de hersenen en het zenuwstelsel en het gebruik van die kennis om de last van neurologische ziekten te verminderen.
Over de National Institutes of Health (NIH): NIH, de nationale instantie voor medisch onderzoek, omvat 27 instituten en centra en is een onderdeel van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services. NIH is het belangrijkste federale agentschap dat fundamenteel, klinisch en translationeel medisch onderzoek uitvoert en ondersteunt, en onderzoek doet naar de oorzaken, behandelingen en genezing van zowel veel voorkomende als zeldzame ziekten. Ga voor meer informatie over NIH en haar programma’s naar www.nih.gov.
NIH…Turning Discovery Into Health®
Artikelen:
Guo, et al. Deficient butyrate-producing capacity in the gut microbiome is associated with bacterial network disturbances and fatigue symptoms in ME/CFS. Cell Host & Microbe, February 8, 2023. DOI: 10.1016/j.chom.2023.01.004.
Xiong, et al. Multi-‘omics of host-microbiome interactions in short- and long-term Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Cell Host & Microbe, February 8, 2023. DOI: 10.1016/j.chom.2023.01.001.
© NIH, 8 februari 2023. Vertaling ME-gids.
Inzichten in auto-immuniteit bij ME/cvs
Door Bronc en Eric Pyrrhus, 13 december 2022
Al tientallen jaren hebben mensen met myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) wereldwijd te maken met medische instellingen die vasthouden aan onjuiste wetenschappelijke dogma’s over hun ziekte. Daarnaast is er een schrijnend gebrek aan financiering voor biomedisch onderzoek naar de ziekte.
Gelukkig is er een groeiende groep ruimdenkende wetenschappers die het dogma in twijfel trekt en onderzoek doet om de oorzaken te vinden, een betrouwbare Biomarker te ontdekken en effectieve behandelingen te ontwikkelen.
Een van die wetenschappers is Dr. Carmen Scheibenbogen. Dr. Scheibenbogen is hoogleraar klinische immunologie aan het Charité universitair ziekenhuis in Berlijn. Zij is ook lid van de Biomarkers Working Group van EUROMENE, een Europese non-profit organisatie die zich inzet voor onderzoek naar ME/cvs.
Wij spraken met Dr. Scheibenbogen om meer te weten te komen over haar onderzoek en over mogelijke nieuwe diagnoses en behandelingen.
De oorspronkelijke bevindingen
In 2015 publiceerden Dr. Scheibenbogen en collega’s een inmiddels klassiek geworden artikel waarin werd gemeld dat zij bij 29,5% van de ME/cvs-patiënten verhoogde niveaus van bepaalde antilichamen aantroffen ten opzichte van de niveaus bij gezonde mensen.
Deze antilichamen, die van nature in lage concentraties voorkomen, worden aangetrokken door receptoren op autonome zenuwcellen. Omdat deze antilichamen worden aangetrokken door gewone zenuwcelreceptoren, in plaats van door een infectie, worden deze antilichamen auto-antilichamen genoemd.
Dr. Scheibenbogen werkte samen met een bedrijf genaamd CellTrend aan de verfijning van een diagnostische test die verhoogde niveaus van dergelijke antilichamen kan vaststellen.
In een publicatie uit 2021 gebruikten Dr. Scheibenbogen en collega’s de CellTrend test om naar een verband tussen de niveaus van deze antilichamen en de symptomen van ME/cvs te zoeken. Zij vonden dat niveaus van sommige antilichamen samenhingen met vermoeidheid en spierpijn bij patiënten met een door infectie getriggerd begin, maar niet bij patiënten zonder een door infectie getriggerd begin.
Een mogelijke behandeling?
Wat gebeurt er bij patiënten met verhoogde niveaus van deze antilichamen als je deze niveaus probeert te verlagen? Om daar achter te komen voerden Dr. Scheibenbogen en collega’s een kleine proefstudie uit bij 10 patiënten met verhoogde niveaus van antilichamen die worden aangetrokken door een specifieke receptor op autonome zenuwcellen.
In deze studie gebruikten zij een proces, dat immunoadsorptie wordt genoemd, om het totale niveau van alle antilichamen bij deze patiënten tijdelijk te verlagen.
De immunoadsorptie verminderde bij negen van de tien patiënten aanzienlijk het niveau van antilichamen die werden aangetrokken door de specifieke receptor.
Na de immunoadsorptie werd het totale niveau van antilichamen bij de studie-patiënten weer op een normaal niveau gebracht door de patiënten een dosis nieuwe antilichamen toe te dienen via een intraveneuze immunoglobulinetransfusie (IVIG).
Negen van de tien patiënten vertoonden vóór de IVIG-transfusie een significant verlaagd niveau van antilichamen tegen de specifieke receptor. Zeven van de negen patiënten meldden een verbetering van de symptomen na de IVIG-transfusie. Drie van die zeven patiënten meldden dat hun verbetering ten minste een jaar aanhield, maar de rest herviel allemaal binnen een jaar.
In een vervolgonderzoek werden vijf van de patiënten uit de oorspronkelijke proefstudie – die verbetering van de symptomen hadden gemeld, maar vervolgens terugvielen – ongeveer twee jaar later opnieuw behandeld met een licht gewijzigd behandelingsschema. Vier van de vijf patiënten meldden opnieuw verbetering van de symptomen, maar één niet. De verbetering van de symptomen duurde ongeveer 6-12 maanden.
Waar ontstaat auto-immuniteit?
Antilichamen worden door het immuunsysteem aangemaakt om specifiek te reageren op infecties. Als iemand verhoogde niveaus van antilichamen heeft die zich richten op gewone zenuwcelreceptoren, in plaats van op een infectie, is dat een vorm van auto-immuniteit.
Maar hoe kan een dergelijke auto-immuniteit überhaupt ontstaan? Waardoor kan het aantal antilichamen hoger worden dan bij een gezond persoon?
Immunologen hebben een paar verschillende mogelijkheden voor dit type auto-immuniteit ontdekt. Van deze mogelijkheden worden twee scenario’s het meest waarschijnlijk geacht: epitoopverspreiding en moleculaire nabootsing. Beide scenario’s worden in gang gezet door een infectie.
Een infectie leidt er doorgaans toe dat het immuunsysteem antilichamen aanmaakt die specifiek gericht zijn tegen de infectie, wat leidt tot een ontsteking rond de infectie.
Tijdens dit proces kunnen sommige geïnfecteerde cellen openbreken, waardoor hun inhoud vrijkomt. Bovendien kan de ontsteking bijkomende schade veroorzaken aan de omliggende cellen, die ook openbreken en hun inhoud vrijgeven.
Bij epitoopverspreiding leidt deze ontsteking tot de ontwikkeling van antilichamen die worden aangetrokken door gewone menselijke moleculen in de buurt van de infectie, in plaats van aangetrokken door de infectie zelf.
Als er al een laag niveau van dergelijke antilichamen is, kan epitoopverspreiding een versterking van deze antilichamen veroorzaken – zodat deze antilichamen ofwel in aantal toenemen ofwel sterker worden aangetrokken door het gewone menselijke molecuul.
Bijvoorbeeld, een infectie in de buurt van (of zelfs in) een autonome zenuwcel zou antilichamen genereren die specifiek worden aangetrokken door de infectie. Maar de ontsteking rond de infectie zou de autonome zenuwcel kunnen opslokken – mogelijk leidend tot een verhoogd niveau van antilichamen die worden aangetrokken door reguliere receptoren op de zenuwcel.
Bij moleculaire nabootsing leidt een infectie ertoe dat het immuunsysteem antilichamen ontwikkelt die zijn ontworpen om te worden aangetrokken door de infectie, maar die toevallig ook worden aangetrokken door wat normaal menselijk weefsel.
In dit geval zijn de antilichamen zo ontworpen dat zij worden aangetrokken door een specifieke molecule van de infectie. De vorm van deze specifieke molecule lijkt echter toevallig op de vorm van een andere molecule die in normaal menselijk weefsel voorkomt.
Omdat de vormen van de twee moleculen toevallig zo op elkaar lijken, kunnen antilichamen geen onderscheid maken tussen de twee moleculen en worden zij tot beide aangetrokken.
Een virus kan bijvoorbeeld een specifiek molecuul hebben dat toevallig dezelfde vorm heeft als een gewone zenuwcelreceptor. Wanneer een persoon met het virus wordt besmet, zullen bestaande antilichamen die worden aangetrokken door gewone zenuwcelreceptoren ook door het virus worden aangetrokken. Het immuunsysteem zal dan proberen het virus te bestrijden door meer van deze antilichamen te maken – wat leidt tot een verhoogd niveau van antilichamen die worden aangetrokken door reguliere receptoren op zenuwcellen.
Dr. Scheibenbogen verduidelijkt het verder
Het bovenstaande artikel is gebaseerd op een gesprek met Dr. Scheibenbogen op 1 juni 2022.
Je kunt beide delen van het gesprek hieronder bekijken, of lees het uitgeschreven en vertaalde interview hier.
Bron: Phoenix Rising Articles, 13 december 2022
https://phoenixrising.me/myalgic-encephalomyelitis-chronic-fatigue-syndrome/autoimmunity-me-cfs/
Elektronen microscoop toont veranderingen in ME/cvs immuuncellen
De studie werd uitgevoerd door: Fereshteh Jahanbani, Rajan D. Maynard, Justin Cyril Sing, Shaghayegh Jahanbani, John J. Perrino, Damek V. Spacek, Ronald W. Davis,Michael P. Snyder
De studie werd gefinancierd door het Amerikaanse National Institute of Health, de Open Medicine Foundation en een anonieme donor.
Deze studie deed onderzoek met een speciale elektronenmicroscoop (TEM) en vond o.a. zichtbare afwijkingen aan bloedplaatjes en mitochondriën.
Pilot-studie of verkennende studie
Dit is wetenschappelijk onderzoek waarbij er vooraf onderzoek wordt gedaan naar een onderwerp om alvast te verkennen wat je voor resultaten kunt verwachten als je het grote onderzoek uitvoert. Het is soms ook een manier om bijvoorbeeld vragenlijsten of onderzoeksmethoden eerst in de praktijk uit te testen. Het is dus ook nog geen grote studie. Daarom moeten de resultaten voorzichtig geïnterpreteerd worden en is een grotere studie in meerdere centra nodig om het resultaat “robuust” te kunnen noemen.
Voorgaande resultaten uit andere studies
Eerdere studies naar ME/cvs hebben al veranderingen aangetoond in het immuunsysteem en in de mitochondriën.
In het artikel over de studie worden de volgende resultaten genoemd:
- ontregeling van een aantal belangrijke systemen die samenwerken: het neuro-immuun-metabool-endocrien-microbioom circuit.
- veranderingen in de immuuncelfunctie
- veranderingen in aantal en functie van
- T-cellen,
- B-cellen
- natural killer (NK)-cellen
- veranderingen in cytokineproductie en chromatinelandschap
- metabole stoornissen en mitochondriale afwijkingen. Mitochondriën spelen een sleutelrol bij aangeboren en adaptieve reacties van het immuunsysteem, helpen ontstekingen op te lossen en homeostase te behouden. Het zijn de ‘krachtcentrales’ van de cel vanwege hun cruciale rol in de energieproductie.
- mitochondriale disfunctie als een belangrijke oorzaak van een reeks ME/cvs-symptomen, waaronder:
- spierzwakte,
- pijn,
- cognitieve achteruitgang
- de dynamiek van deze symptomen
- cellulaire bio-energetica is aangetast, zoals:
- basale ademhaling
- ATP-productie
- maximale ademhaling en reservecapaciteit
- oxidatieve stress
- afwijkende immuunreacties
- mitochondriale ontregeling
Er is nog weinig onderzoek gedaan naar de manier waarop immuuncellen, mitochondriën en andere celorganellen van vorm en functie veranderen bij ME/cvs. De weinige onderzoeken die wèl zijn uitgevoerd hebben vooral mitochondriale afwijkingen in spiercellen onderzocht.
Hypothese
ME/cvs is een multisysteemziekte en er is ook sprake is van ontregeling van het immuunsysteem. Daarom veronderstelden de onderzoekers dat de immuuncellen en de structuur van een cel, (zoals die is te zien door een elektronenmicroscoop) van de organellen van deze immuuncellen mogelijk door ME/cvs veranderd zouden kunnen zijn.
Elektronenmicroscoop
Deze studie bestudeerde hoe wel en niet geactiveerde immuuncellen en de “orgaantjes” in de cellen zelf (organellen) er uitzagen met een speciale elektronenmicroscoop. Mitochondriën zijn ook organellen, de kleine energiefabriekjes in je cellen. Er werd o.a. onderzoek gedaan naar de mitochondriën.
Ze maakten daarbij gebruik van een speciale elektronenmicroscoop (TEM). Dit levert hele scherpe beelden op, zodat je de structuur van een cel heel goed in detail kunt bekijken.
PBMC’s
De cellen met één enkele kern uit perifeer bloed werden onderzocht, deze worden PBMC’s genoemd, dit zijn de cellen die zich buiten de organen en het beenmerg bevinden. In deze cellen vind je een aantal bestanddelen die zichtbaar zijn en al vaker zijn onderzocht bij ME/cvs, zoals o.a. de T-cellen, B-cellen, NK-cellen.
Deelnemers
De PBMC’s van vier deelnemers werden bestudeerd:
- een eeneiige tweeling waarvan één met matige ME/cvs had en de ander gezond was
- twee niet-verwante proefpersonen die qua leeftijd, geslacht en BMI overeenkwamen – één met een zeer ernstige vorm van ME/cvs en de andere gezond.
De patiënten met ME/cvs voldeden beiden aan de Canadese Consensus Criteria, de Internationale Consensuscriteria en de IOM criteria.
Resultaten:
Celdood: Apoptose en Necrose
In bepaalde T-cellen (CD3/CD28-geactiveerd) vond men een aanzienlijke (meer dan twee keer zo grote) toename van celdood. De cel vernietigt daarbij zichzelf en het DNA wordt gefragmenteerd. Bij necrose blijft er materiaal achter dat door het immuunsysteem moet worden opgeruimd.
Al langer beschouwt de wetenschap het bestaan van chronische bacteriële infecties bij ME/cvs is als één van de belangrijkste oorzaken van het ontstaan en de uitingsvorm van de ziekte.
Versnelde en ernstiger celdood in deze door antigenen gestimuleerde T-cellen bij ME/cvs-patiënten zou kunnen leiden tot chronische aanhoudende infectie en een verminderd vermogen om te vechten tegen binnendringende ziektekiemen.
Gezwollen mitochondriën
Geactiveerde T-cellen van ME/cvs-patiënten hadden ook hogere aantallen gezwollen mitochondriën.
Stoornis in opslag lipiden
In de geactiveerde PBMC’s van de zeer ernstig zieke ME/cvs patiënt vonden ze een grote toename van binnen in de cel aanwezige gigantische lipidedruppelachtige organellen. Organellen zijn de orgaantjes van een cel. Iedere cel heeft z’n eigen verzameling organellen, afhankelijk van de functie van de cel. De cel en ook de organellen worden omgeven door een dubbel vetachtig membraan, de fosfolipiden. Dit kan erop wijzen dat er sprake is van een stoornis in de opslag van lipiden.
Significant meer groot formaat bloedplaatjes en licht toegenomen klontering van bloedplaatjes
De onderzoekers vonden ook een lichte toename van klontering van bloedplaatjes in de geactiveerde cellen (bloedstolling). Dit zou kunnen wijzen op een mogelijke rol van (verhoogde) activiteit van de bloedplaatjes bij het ontstaan van ME/cvs, de manier waarop ME/cvs zich uit en ook bij de ernst van de ziekte.
Een aantal eerdere studies wijst op toegenomen klontering van het bloed bij ME/cvs, mogelijk is dit een hyperactivatie van bloedplaatjes als reactie op verstoringen van het immuunsysteem of infecties.
Morfologische veranderingen in de immuuncellen
Er zijn uitgebreide morfologische veranderingen gezien (uiterlijk, vorm, afmeting etc.) in de immuuncellen van ME/cvs patiënten. En deze veranderingen waren zowel in het genotype (dat wat je is aangeboren) als in het fenotype (dat wat je later verworven hebt) zichtbaar.
Mestcelactivatie en Meervoudige Chemische Overgevoeligheid
Het hyperactiveren van bloedplaatjes kan bijdragen tot de hoofdkenmerken van ME/cvs en co-morbiditeiten (bijkomende aandoeningen) zoals Meervoudige Chemische Overgevoeligheid (MCS). Mensen met MCS worden ziek van bepaalde chemische en/of natuurlijke stoffen zoals parfums, uitlaatgassen, geurtjes, haarlak, etc. MCS houdt grotendeels verband met mestcel activatie, een bekende aanstuurder van allergische reacties.
Histamine, serotonine, inflammatoire stoffen: Allergische reacties
Activatie en uiteenvallen van zowel mestcellen als bloedplaatjes kan leiden tot de afgifte van histamine, serotonine en vele inflammatoire stoffen. Dit kan weer leiden tot een breed scala van allergische reacties (voedsel, stoffen in de lucht, medicatie) en ook aandoeningen tot gevolg hebben zoals astma, luchtwegaandoeningen of maag-darm problemen.
Dit onderzoek roept veel interessante vragen op, die meerdere lichaamssystemen die betrokken zijn bij ME/cvs met elkaar in verband brengen.
Er is onderzoek nodig in een grotere groep ME/cvs patiënten.
Het volledige artikel (in het Engels) lees je hier.
Samenvatting: ME/cvs Vereniging
Hoe Long COVID en ME/cvs het lichaam uitputten
“Miljoenen mensen blijven last houden van uitputting, cognitieve problemen en andere langdurige symptomen na een besmetting met het coronavirus. De precieze oorzaken van de ziekte, bekend als Long COVID, zijn niet bekend. Maar nieuw onderzoek biedt aanknopingspunten, beschrijft de tol die de ziekte van het lichaam eist en waarom het zo slopend kan zijn.” Josh Keller
De New York Times publiceerde onlangs een uitstekend en mooi geïllustreerd artikel, “How Long COVID Exhausts the Body”, door Josh Keller, dat prominent op de website werd geplaatst. Keller, die duidelijk zijn huiswerk heeft gedaan, merkte in het artikel verschillende keren een mogelijk verband met het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) op. Het volledige verband tussen de twee werd niet onderzocht.
Dat zou wellicht wel moeten. Sommige groepen lijken immers niet te geloven dat deze ziekten veel met elkaar gemeen hebben. Zo is het National Institutes of Health (NIH), nadat het meer dan een miljard dollar had ontvangen voor het onderzoeken en vinden van behandelingen voor long COVID, doorgegaan met het afwijzen en, in sommige gevallen, zelfs schrappen van ME/cvs-financiering. Haar weigering om zelfs maar een klein aantal mensen met ME/cvs deel te laten nemen aan de massale Long COVID studies, haar besluit om de financiering van onderzoekscentra 7 maanden op te schorten en deze vervolgens op hun schamele niveau voort te zetten, haar vroegtijdige beëindiging van misschien wel de belangrijkste studie in de geschiedenis van ME/cvs, en haar verwijdering van een vermelding van ME/cvs van haar Long COVID website suggereert dat, als er al iets is, de NIH een stap achteruit zet op ME/cvs gebied.
Een belangrijk artikel van een van de grootste mediakanalen ter wereld over Long COVID geeft een verduidelijking van waar ME/cvs staat in relatie tot Long COVID.
Hoe Long COVID en ME/cvs het lichaam uitputten
Auto-immuunziekten?
“Onderzoekers hebben ook bewijs gevonden dat COVID een blijvende en schadelijke auto-immuunreactie kan veroorzaken. Studies hebben verrassend hoge niveaus van auto-antilichamen gevonden, die ten onrechte de eigen weefsels van een patiënt aanvallen, vele maanden na een aanvankelijke infectie.” Keller
Toch biedt auto-immuniteit een interessante manier om de opmerkelijke verscheidenheid aan symptomen, het onevenwicht tussen mannen en vrouwen en de infectieuze uitlokking die bij ME/cvs wordt aangetroffen, te verklaren.
De onderzoeken naar autoantilichamen bij Long COVID overtreffen die bij ME/cvs al in hun omvang en complexiteit en suggereren dat een breed scala van auto-antilichamen wordt ontketend door de coronavirusinfectie. Verschillende ME/cvs-studies hebben bewijzen gevonden van verhoogde niveaus van auto-antilichamen tegen receptoren (beta-adrenerge (AdR), muscarine-acetylcholine receptoren (M-AChR)) die onder andere de werking van het sympathische zenuwstelsel en de bloedvaten beïnvloeden. Kleine studies suggereren dat gerichte therapieën die deze auto-antilichamen verwijderen ook kunnen helpen en ten minste één daarvan wordt onderzocht bij Long COVID.
Een aantal onderzoekers heeft voorgesteld dat de combinatie van auto-immuun uitingen, dysautonomie en dunnevezelneuropathie bij ME/cvs, POTS, en sommige andere ziekten een nieuwe ziekteaanduiding vereist, genaamd “auto-immuun neurosensorische dysautonomie”. (Zoals zal blijken wordt die combinatie ook gevonden in Long COVID).
Verscheidene hypothesen en ook inspanningsonderzoeken suggereren dat auto-immuniteit een belangrijke rol speelt bij ME/cvs.
Het virus dat nooit wegging?
“Een mogelijkheid is dat het lichaam nog steeds vecht tegen restanten van het coronavirus. Onderzoekers ontdekten dat het virus zich tijdens een eerste infectie op grote schaal verspreidt, en dat viraal genetisch materiaal vele maanden ingebed kan blijven in weefsels – in de darmen, lymfeknopen en elders.” Keller
Aangezien is aangetoond dat ME/cvs, of een toestand die er sterk op lijkt, wordt uitgelokt door vele ziekteverwekkers (Epstein-Barr-virus, HHV-6, Coxsackie, Giardia, enz.) heeft het idee dat een virus, in een of andere vorm, nog steeds, zelfs nadat het grotendeels is bestreden, het immuunsysteem blijft aantasten, geleid tot enkele van de meest creatieve bevindingen op het gebied van ME/cvs.
Enterovirus
Verschillende eerdere studies hebben aangetoond dat er enteroviraal RNA achterblijft in de spieren van sommige mensen met ME/cvs. Sinds 2005 heeft Dr. John Chia bewijs geleverd van een ” sluimerende ” enterovirusinfectie bij ME/cvs, waaronder verhoogde antilichaamspiegels, de aanwezigheid van enteroviraal RNA in het plasma en in maagbiopsies, doorgaans na wat Chia “een ernstige griepachtige ziekte” van onbekende oorsprong noemt. Chia gelooft dat enteroviraal RNA in de spieren verantwoordelijk kan zijn voor de inspanningsproblemen bij ME/cvs.
Epstein-Barr Virus
Nu studies verklaren dat EBV [red.: in de onderliggende studie had ongeveer 25% van de MS-patiënten EBV en EBNA1 antilichamen in het bloed] de oorzaak is van multiple sclerose, krijgt EBV meer aandacht dan ooit. EBV was het eerste virus dat in verband werd gebracht met ME/cvs en wordt nu, bijna 40 jaar later, nog steeds bestudeerd. In een langlopende NIH-beurs hebben onderzoekers van Ohio State bijvoorbeeld bewijs gevonden dat een vreemde, sluimerende EBV-infectie die niet in staat is zichzelf volledig te repliceren, toch eiwitten naar buiten pompt waar het immuunsysteem op reageert bij ME/cvs. Een recente Noorse studie die bewijs vond van een voortdurende ontstekingsreactie 6 maanden na een EBV-infectie suggereerde dat het virus een langdurige immuunrespons had uitgelokt bij ME/cvs.
HHV-6
In misschien wel de meest creatieve pathogene hypothese tot nu toe stellen Prusty en Naviaux voor dat een reactivering van HHV-6/7 een celgevaarlijke reactie teweegbrengt die uiteindelijk de mitochondriën fragmenteert en de energieproductie bij ME/cvs aantast.
Problemen met de bloedcirculatie
“Veel Long Covid-patiënten worstelen met lichamelijke activiteiten lang na hun eerste infectie, en ervaren een opleving van de symptomen als ze zich inspannen. De eerste studies suggereren dat een disfunctie van de bloedcirculatie de zuurstoftoevoer naar de spieren en andere weefsels zou kunnen belemmeren, waardoor de aërobe vermogens worden beperkt en ernstige vermoeidheid optreedt.
In één onderzoek vertoonden patiënten met aanhoudende Covid-symptomen onverwachte reacties op fietsen. Hoewel hun hart en longen ogenschijnlijk normaal waren, konden hun spieren tijdens het fietsen slechts een deel van de normale hoeveelheid zuurstof uit kleine bloedvaten halen, waardoor hun inspanningsvermogen aanzienlijk afnam.
Een mogelijke boosdoener: chronische ontstekingen kunnen de zenuwvezels beschadigen die de bloedsomloop helpen regelen, een aandoening die dunnevezelneuropathie wordt genoemd. De beschadigde vezels, gezien in huidbiopten, worden in verband gebracht met dysautonomie, een verstoring van automatische functies zoals hartslag, ademhaling en spijsvertering, die veel voorkomt bij Long Covid-patiënten”. Keller
Hoewel auto-immuniteit en virale persistentie/reactivatie mogelijkheden zijn bij ME/cvs, blijven het slechts dat – mogelijkheden. Het bewijs dat er een soort circulatieprobleem bestaat bij ME/cvs, is daarentegen vrij sterk. Het eerste bewijs werd meer dan 20 jaar geleden geleverd toen McCully/Natelson een verminderde zuurstofstroom naar de spieren vonden. Problemen met de microcirculatie en het functioneren van endotheelcellen – twee belangrijke aandachtspunten in zowel Long COVID als ME/cvs enFM – doken vervolgens op in drie door ME Research UK gefinancierde studies/papers in 2000, 2003, en 2005
.
De doorbloeding van de spieren en de hersenen werd het meest bestudeerd.
Doorbloeding van de hersenen
“Een andere onderzoeksgroep ontdekte dat Long COVID de hoeveelheid bloed die de hersenen bereikt aanzienlijk kan verminderen, een bevinding die vóór de pandemie ook werd gezien bij patiënten met een verwante chronische aandoening, ME/cvs.” Keller
Het bewijs voor een verminderde doorbloeding van de hersenen kwam voor het eerst aan het licht in 1996 en varieerde in de loop der jaren. Het probleem van de doorbloeding van de hersenen werd grotendeels opgelost toen Visser/Van Campen/Rowe, met een nieuwere, nauwkeurigere techniek, verminderde doorbloeding van de hersenen vonden bij vrijwel iedereen met ME/cvs, ook bij mensen die niet voldeden aan de criteria voor orthostatische intolerantie.
Verdere studies wezen uit dat het na een kanteltafeltest veel langer duurt voordat de bloedstroom naar de hersenen weer normaal is bij ME/cvs, dat het bloedvolume – een cruciaal aspect van de bloedcirculatie – laag is, dat bij ernstige ME/cvs zelfs zitten of licht “kantelen” kan leiden tot een aanzienlijk verminderde hersenbloedstroom, en dat kanteltafeltesten soortgelijke effecten hebben bij patiënten met Long COVID.
Medow’s opzienbarende studie uit 2014 toonde de dramatische impact aan die verminderde zuurstoftoevoer naar de hersenen kan hebben bij ME/cvs. Toen Medow fenylefrine gebruikte bij ME/cvs-patiënten met orthostatische intolerantie om de bloedstroom naar hun hersenen te verhogen, verdwenen hun cognitieve problemen en symptomen volledig tijdens de gevreesde kanteltafeltest.
Inspanning
“Veel Long Covid-patiënten worstelen met lichamelijke activiteiten lang na hun eerste infectie, en ervaren een toename van de symptomen als ze zich inspannen. De eerste studies suggereren dat disfunctie in de bloedsomloop de toevoer van zuurstof naar spieren en andere weefsels zou kunnen belemmeren, waardoor de aërobe vermogens worden beperkt en ernstige vermoeidheid wordt veroorzaakt.” Keller
Inspanningsstudies behoren tot de meest verhelderende in wat waarschijnlijk de meest inspanningsintolerante ziekte op aarde is. (Het symptoom post-exertionele malaise – dat nu wordt gebruikt in Long COVID-studies – kwam voort uit het ME/cvs-veld en deskundigen stelden voor om ME/cvs Systemic Exertion Intolerant Disease (SEID) te noemen).
Veel studies hebben problemen aangetoond met aërobe vermogens bij ME/cvs.
Workwells nieuwe tweedaagse inspanningsstudies, die in de loop van de tijd goed gevalideerd zijn geraakt, tonen een kenmerk aan dat, tot een recente Long COVID studie het ontdekte – alleen was gedocumenteerd bij ME/cvs: dat inspanning op de ene dag iemands vermogen om de volgende dag energie te produceren schaadt.
Het invasieve inspanningswerk van David Systrom wijst op twee soorten problemen met de bloedcirculatie die opduiken bij ME/cvs tijdens inspanning: een shunt lijkt voldoende zuurstoftoevoer naar de spieren te verhinderen en lekkende aders verhinderen voldoende bloedtoevoer naar het hart (en uiteindelijk het hart). Vermeulen en anderen hebben ook bewijs gevonden van verminderde zuurstoftoevoer naar de spieren tijdens inspanning bij ME/cvs.
De invasieve en tweedaagse inspanningsstudies van respectievelijk Systrom en Mancini hebben – omdat ze direct de inspanningsproblemen bij Long COVID aanpakken – misschien de belangrijkste bevindingen tot nu toe opgeleverd. Beide hebben vergelijkbare inspanningsproblemen gevonden bij Long COVID-patiënten en ME/cvs.
Bovendien suggereren zowel ME/cvs als Long COVID studies dat beschadigde of slecht functionerende endotheelcellen ook de bloedstroom kunnen belemmeren.
Bloedstolsels
“Zuid-Afrikaanse onderzoekers vonden een ander circulatieprobleem: Microscopische kleine bloedstolsels. Kleine stolsels die tijdens een eerste Covid-infectie worden gevormd, worden gewoonlijk op natuurlijke wijze afgebroken, maar kunnen bij Long Covid-patiënten blijven bestaan. Deze stolsels kunnen de kleine haarvaten blokkeren die zuurstof naar weefsels in het hele lichaam transporteren.” Keller
Er is geen direct bewijs, voor zover ik weet, van microstolsels bij FM of ME/cvs, maar een paar kleine studies vonden ongeveer 20 jaar geleden bewijs van hypercoagulatie bij ME/cvs, FM en Golfoorlogsyndroom.
Dunnevezelneuropathie en dysautonomie
“Chronische ontstekingen kunnen zenuwvezels beschadigen die helpen de bloedsomloop te regelen, een aandoening die dunnevezelneuropathie wordt genoemd. De beschadigde vezels, gezien in huidbiopten, worden in verband gebracht met dysautonomie, een storing van automatische functies zoals hartslag, ademhaling en spijsvertering die veel voorkomt bij Long Covid-patiënten.” Keller
Slechts één kleine studie levert bewijs van dunnevezelneuropathie bij Long COVID, maar meerdere studies tonen aan dat het wel aanwezig is bij ME/cvs en FM. Het is interessant dat Keller de hypothese van Systrom en anderen omarmt dat de dunnevezelneuropathie die gevonden wordt in de huid de meest voor de hand liggende maar minst verontrustende manifestatie is van een probleem dat gevolgen heeft voor het hele lichaam en dat het bloed wegleiden van de spieren omvat.
Dysautonomie is natuurlijk een gemeenschappelijk thema bij ME/cvs, fibromyalgie en posturaal orthostatisch tachycardie syndroom (POTS) en lijkt ook aanwezig te zijn bij Long COVID. Een lagere hartslagvariabiliteit, die wijst op een dominantie van het sympathische zenuwstelsel, wordt aangetroffen bij ME/cvs, FM, POTS en Long COVID. Een eenvoudige sta-test die het autonome zenuwstelsel belast, is door ME/cvs-behandelaars voorgesteld als diagnostische test, en verminderde hartslagvariabiliteit was voorspellend voor slaapproblemen.
Een ontstoken brein?
“Hoewel het onduidelijk is hoe vaak het virus rechtstreeks de hersenen binnendringt, lijken zelfs milde infecties een aanzienlijke hersenontsteking te veroorzaken, volgens de onderzoekers, waaronder Dr. Nath, Dr. Iwasaki en Dr. Michelle Monje, een neuroloog aan Stanford. Infecties kunnen de overactivering van immuuncellen, microglia genaamd, teweegbrengen op een manier die lijkt op het proces dat kan bijdragen aan cognitieve problemen bij veroudering en sommige neurodegeneratieve ziekten.” Keller
De mate waarin neuroinflammatie een rol speelt bij ME/cvs is onduidelijk, maar verschillende kleine studies hebben bewijzen gevonden van wijdverspreide neuroinflammatie. De hoge kosten van beeldvormende studies van de hersenen en de geringe steun die ME/cvs krijgt, betekent dat de bevindingen over neuroinflammatie – waarvan vermoed wordt dat ze tot de belangrijkste in het veld behoren – inderdaad langzaam verkregen zijn met slechts drie kleine studies die in de afgelopen 8 jaar gepubliceerd zijn. Studies die een gelijkaardig hersensignatuur hebben aangetoond in de zusterziekten van ME/cvs – fibromyalgie en Golfoorlogsyndroom – schreeuwen om meer neuroinflammatiestudies. Gelukkig zullen die studies er zeker komen voor Long COVID.
Conclusie
“Miljoenen mensen blijven last houden van uitputting, cognitieve problemen en andere aanhoudende symptomen na een infectie. De precieze oorzaken van deze ziekten, bekend als Long COVID en Chronisch Vermoeidheidssyndroom (ME/cvs), zijn niet bekend. Maar nieuw onderzoek biedt aanknopingspunten en beschrijft de tol die de ziekte van het lichaam eist en waarom ze zo slopend kan zijn.” Keller
De overeenkomsten zijn opmerkelijk, maar misschien nog opmerkelijker is hoe snel dezelfde kwesties naar voren zijn gekomen bij Long COVID en ME/cvs. En dat is niet omdat Long COVID-onderzoekers meeliften op ME/cvs/FM-onderzoek. Slechts enkelen hebben iets met ME/cvs te maken gehad. Het is eerder zo dat ze Long COVID -patiënten beoordelen op basis van wat ze voor zich zien; m.a.w. Long COVID zelf duwt het onderzoek in dezelfde richting die het bij ME/cvs is ingeslagen. In bijna alle gevallen komen de bevindingen die Keller aantreft bij Long COVID sterk overeen met die welke bij ME/cvs worden waargenomen.
We zijn nog maar net begonnen, maar de resultaten zijn veelbelovend voor zowel mensen met Long COVID als mensen met ME/cvs. Mensen met Long COVID zullen profiteren van de jarenlange studies naar ME/cvs, en mensen met ME/cvs zullen profiteren van de enorme financiële middelen die in Long COVID worden gestoken.
Er rijst ook een interessante vraag: als Long COVID 1,15 miljard dollar aan onderzoeksgelden waard is, hoeveel is ME/cvs dan waard, een ziekte waaraan in de V.S. tot 2 miljoen mensen lijden en waarvoor momenteel 15 miljoen dollar per jaar wordt uitgetrokken?
Bron: https://www.healthrising.org/blog/2022/02/27/long-covid-chronic-fatigue-syndrome-exhausts-body/
Vertaling: ME/cvs Vereniging
2021: terugblik op een jaar ME/cvs-onderzoek
We zullen elke studie slechts kort bespreken om dit overzicht leesbaar te houden. Als je geïnteresseerd bent in een meer diepgaande blik op het meest opwindende ME/cvs-onderzoek, kunnen we de blog van Simon McGrath (Engelstalig) en het forum van Science for ME (Engelstalig) aanbevelen.
B-celonderzoek uit Japan
We beginnen met een interessante studie uit Japan waarin gekeken werd naar B-cellen, de witte bloedcellen die antilichamen produceren. Dr. Wakiro Sato en collega’s van het National Center of Neurology and Psychiatry waren geïnteresseerd in de receptoren op B-cellen. Bij verschillende immuungemedieerde ziekten is het spectrum van deze B-celreceptoren scheefgetrokken. De onderzoekers wilden testen of dit ook het geval was bij ME/cvs.
Met behulp van “next-generation sequencing” vonden Sato en collega’s aanwijzingen dat dit inderdaad het geval zou kunnen zijn. Hoewel hun oorspronkelijke steekproef vrij klein was, konden ze hun bevindingen bevestigen in een nieuw cohort. De afwijkingen waren meer uitgesproken bij patiënten met een infectieus begin van ME/cvs.
Interessant genoeg bevestigden de Japanse bevindingen die van een studie van vorig jaar door het onderzoeksteam van Prof. Ian Lipkin aan de Columbia University, ondanks het gebruik van verschillende methodes.
Lipkins team rapporteerde een “significante associatie tussen ME/cvs en de immunoglobuline heavy variabele (IGHV)-regio 3-23/30” met behulp van massaspectrometrie. Sato en collega’s ontdekten dat dezelfde IGHV-regio significant verhoogd was bij ME/cvs-patiënten in beide cohorten met behulp van DNA-sequencing. Tijdens een online conferentie zei Lipkin dat de Japanse onderzoekers hun bevindingen onafhankelijk hadden bevestigd.
Een andere topwetenschapper die enthousiast is over de bevindingen van de B-cellen, is NIH-onderzoeker Dr. Avindra Nath. Tijdens een boeiende discussie, georganiseerd door de Japanse ME/CVS-Associatie, toonde Nath zijn bewondering voor Sato’s onderzoek door te verklaren: “Uw bevindingen zijn zeer opmerkelijk en ik denk dat u op de goede weg bent. B-celafwijkingen zijn heel logisch.”
Butyraat in de darm
Lipkins team publiceerde dit jaar een nieuwe studie over de fecale microbiota. Zij vonden verschillende soorten bacteriën, die verlaagd waren in de darm van ME/cvs-patiënten in vergelijking met controles en veel van deze soorten waren betrokken bij de productie van butyraat. De onderzoekers volgden dit op met een metabolomica-analyse, die bevestigde dat de butyraatconcentraties inderdaad significant lager waren bij ME/cvs. Patiënten die minder van deze bacteriën hadden, neigden ook meer vermoeidheidssymptomen te hebben.
Er zijn nogal wat dingen die de bacteriën in de darm en de productie van butyraat kunnen beïnvloeden. Dit was echter een goed opgezette studie die een aantal alternatieve verklaringen kon uitsluiten. Ten eerste ontdekten de auteurs dat ME/cvs-patiënten over het algemeen een verhoogde “bacteriële belasting” hadden, wat betekent dat ze meer bacteriën in hun ontlasting hadden dan de controlegroep. Dit is iets dat nog niet eerder was gemeten bij ME/cvs-patiënten en het maakt de verlaagde niveaus van butyraatproducerende soorten nog interessanter. Ten tweede waren de auteurs in staat om te controleren op comorbiditeit met het prikkelbaredarmsyndroom (PDS) en hoewel dit veel dingen beïnvloedde, had het geen invloed op de butyraatbevindingen omdat deze ook aanwezig waren bij ME/cvs patiënten zonder PDS. Ten derde gebruikte de studie een statistische methode om de inname van antibiotica, probiotica en prebiotische vezels mee te rekenen en hun bevindingen bleven robuust wanneer hiermee rekening werd gehouden.
Een studie naar ME/cvs uit 2015 door het onderzoeksteam van Dr. Maureen Hanson vond ook lagere niveaus van het geslacht Faecalibacterium, een van de bacteriën die betrokken zijn bij de productie van butyraat dat door het Lipkin-team werd belicht. Tijdens een online conferentie dit jaar legde Hanson echter uit dat deze bevinding niet erg specifiek is, aangezien zij ook bij andere ziekten wordt gerapporteerd, zoals colitis ulcerosa. Ze dacht dat veranderingen in de darm waarschijnlijk een stroomafwaarts effect waren, en haar team is meer geïnteresseerd in het vinden van de onderliggende oorzaak van ME/cvs-pathologie.
Geen tekenen van neuro-inflammatie?
Er zijn dit jaar heel wat beeldvormende studies gepubliceerd. Onderzoekers gebruikten meerdere methoden om de hersenen van ME/cvs-patiënten te bekijken, waaronder kwantitatieve elektro-encefalografie (qEEG), pseudo-continue arteriële spin labeling (PCASL), diffusie tensor imaging (DTI), en een nieuw type hoge-resolutie magnetische resonantie spectroscopie (MRS). Een van de meest besproken studies van het jaar kwam uit Nederland en maakte gebruik van positronemissietomografie (PET). De studie was niet zozeer berucht om wat er werd gevonden, maar veeleer om wat er niet werd gevonden.
Laten we beginnen met een beetje achtergrondinformatie. PET is een interessante beeldvormingstechniek, maar er moet radioactieve kleurstof in het lichaam worden ingebracht. Dit maakt het moeilijk om toe te passen op grote steekproeven van patiënten of gezonde controles. Al in 2014 publiceerde een Japanse onderzoeksgroep een kleine PET-studie waarin ze grote verschillen rapporteerden tussen 9 ME/cvs-patiënten en 10 gezonde controles in meerdere hersengebieden. De resultaten suggereerden een verhoogde activatie van microglia, de immuunafweer in het centrale zenuwstelsel, bij ME/cvs-patiënten. De auteurs interpreteerden dit als bewijs van neuro-inflammatie. Hoewel de steekproef zeer klein was, is deze Japanse studie in de loop der jaren meerdere malen geciteerd als bewijs dat neuro-inflammatie aanwezig zou kunnen zijn bij ME/cvs. Google Scholar telde in totaal 282 citaties, wat veel is op het gebied van ME/cvs.
De Nederlandse studie van dit jaar probeerde de Japanse PET-bevindingen te repliceren. Hetzelfde radioactieve ligand ([11C]-PK11195) werd gebruikt om zo goed mogelijk overeen te komen met de studie van 2014. De onderzoekers namen ook een derde groep patiënten op die leden aan chronische vermoeidheid na een Q-koortsinfectie. Helaas slaagden de Nederlandse onderzoekers er niet in de Japanse bevindingen te repliceren en vonden ze in geen van beide groepen aanwijzingen voor neuro-inflammatie.
De resultaten waren totaal verschillend van die van de Japanse studie. Terwijl de laatste (veel) hogere niveaus van microgliale activatie vond bij ME/cvs-patiënten in alle geteste hersengebieden in vergelijking met controles, vond de Nederlandse groep lagere niveaus in alle hersengebieden voor de ME/cvs-groep. Er zullen betere en grotere PET-studies nodig zijn om uit te vinden welk resultaat het juiste is.
Gelukkig hebben de National Institutes of Health (NIH) in de VS financiering verstrekt voor twee onderzoeksprojecten die precies van plan zijn dit te doen. Zij zullen gebruik maken van gevoeligere radiotracers en zullen hopelijk een groter cohort van patiënten en controles rekruteren. Een van deze studies vindt plaats aan de Stanford University, terwijl de andere zal worden uitgevoerd aan de Universiteit van Alabama.
Neurowetenschapper Dr. Michael Van Elzakker wees erop dat microgliale activatie gerapporteerd werd in een groot aantal gezondheidsproblemen, waaronder schizofrenie, de ziekte van Parkinson en depressie. Dus zelfs als het wordt gevonden bij ME/cvs, betekent het niet dat het de basispathologie van de ziekte is.
De studie naar ernstig zieke patiënten
In 2021 waren er ook verschillende publicaties over ernstig zieke ME/cvs-patiënten. Het wetenschappelijk tijdschrift Medicina wijdde een speciaal nummer aan dit onderwerp. Het bevat een getuigenis van Whitney Dafoe, een ME/cvs-patiënt die zo ziek werd dat hij sondevoeding moest krijgen en alleen nog kon communiceren via zelfgemaakte gebarentaal.
Zijn vader, Dr. Ronald Davis, is een beroemd wetenschapper in Stanford en heeft een studie opgezet onder ernstige ME/cvs-patiënten. Deze patiënten zijn gewoonlijk te ziek om aan wetenschappelijk onderzoek deel te nemen. De studie naar ernstig zieke patiënten (SIPS) is een project, gesteund door de Open Medicine Foundation, die een licht wilde laten schijnen op deze over het hoofd geziene patiëntengroep. De studie is al jaren in de maak en is vaak besproken in videoconferenties en webinars, maar de belangrijkste resultaten bleven ongepubliceerd tot 2021. Door de beperkte financiering is de reikwijdte helaas zeer beperkt. De studie omvat de gegevens van slechts 20 patiënten en 10 gezonde controles.
Het meest interessante deel van SIPS zijn de negatieve resultaten. De auteurs testten antilichaam- en antigeentests van allerlei virale en bacteriële ziekteverwekkers, maar deze waren niet verschillend bij patiënten versus controles. Ze keken ook naar populaire bloedtesten die vaak uitgevoerd worden bij ME/cvs-patiënten zoals subtypes van lymfocyten, naturalkillercelfunctie, hormonen (TSH/T3/T4, FSH/LH, testosteron, oestrogeen…), vitaminen (B12/folaat, D), etc., maar ook deze toonden geen significante verschillen. De auteurs merken op dat “deze laboratoriumresultaten opnieuw de beperkingen van de standaard laboratoriumtestbatterij bij ME/cvs bevestigen en de dringende noodzaak van de ontwikkeling van nieuwe diagnostische testen voor de ziekte benadrukken”. Er waren wel een paar verschillen. De cortisolspiegel in het speeksel was ‘s morgens significant lager bij ME/cvs-patiënten dan bij de controlegroep, niet-invasieve slaapmonitoring toonde een abnormaal hoog aantal ontwaakmomenten aan, terwijl cognitieve tests tragere reactietijden en problemen met het herkennen van emoties aantoonden.
Het zal interessant zijn om te zien of ernstig zieke ME/cvs-patiënten in toekomstig wetenschappelijk onderzoek zullen worden opgenomen. Het ambitieuze Nederlandse ME/cvs-onderzoeksprogramma, dat net zijn eerste oproep voor voorstellen heeft gepubliceerd, heeft dit als expliciet doel opgenomen.
Genetica: geen zeldzame mutaties
De meest interessante gegevens op het gebied van de genetica kwamen uit de UK Biobank. Wang en collega’s voerden een grote analyse uit van de bijdrage van zeldzame genetische mutaties aan verschillende ziekten bij de mens. De resultaten werden gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature. Uit het aanvullend materiaal blijkt dat gegevens van 1232 patiënten met zelfgerapporteerde CVS zijn opgenomen.
De resultaten zijn gemakkelijk samen te vatten: niets sprong er echt uit. Een mogelijke verklaring is dat de steekproefomvang vrij klein was om zeldzame mutaties op te sporen. 1232 patiënten lijkt misschien veel, maar in genetische studies is dat niet zoveel. Ter vergelijking: de Decode ME studie wil 20.000 ME/cvs-patiënten rekruteren. Een andere mogelijke verklaring is dat zeldzame mutaties geen belangrijke rol spelen bij ME/cvs: genetische vatbaarheid voor de ziekte kan voor een groot deel te wijten zijn aan een combinatie van eerder gewone mutaties. Hopelijk zal de Decode ME-studie hier meer inzicht in verschaffen.
De UK Biobank-studie bevatte ook gegevens over indolamine-2,3-dioxygenase (IDO)-mutaties die een prominente rol spelen in de “metabole valstrik”-hypothese. Deze hypothese voorspelt dat IDO2-mutaties vaker voorkomen bij ME/cvs-patiënten en wordt momenteel bestudeerd door Dr. Ronald Davis en collega’s van de Open Medicine Foundation. In de gegevens van de UK Biobank werd echter geen van de IDO2-mutaties in verband gebracht met ME/cvs. Een groot voorbehoud is echter dat CVS in deze studie door de patiënt zelf werd gerapporteerd. Patiënten kregen geen grondig medisch onderzoek om alternatieve oorzaken van hun symptomen uit te sluiten, zoals de meeste diagnosecriteria voor ME/cvs vereisen.
Verminderde zuurstofextractie?
Andere interessante bevindingen kwamen van het onderzoeksteam van Dr. David Systrom. Hij en zijn collega’s voerden meer dan 1500 invasieve cardiopulmonale inspanningstests (iCPET) uit bij patiënten met onverklaarbare inspanningsintolerantie. Met iCPET kon het team van Systrom de gasuitwisseling en de bloedstroom door de slagaders meten terwijl de patiënten een inspanningstest deden. Zij ontdekten dat een subgroep van patiënten een abnormaal lage biventriculaire vullingsdruk of “preload failure” had, die niet kon worden verklaard door een bekende hartaandoening. Van de 223 patiënten met “preload failure” voldeden er 160 aan de diagnostische criteria voor ME/cvs. Een subgroep van deze ME/cvs-patiënten had een hoge pulmonale bloedstroom maar was minder efficiënt in het onttrekken van zuurstof. Volgens de auteurs wijst dit op een microcirculatiestoornis: er lijkt een probleem te zijn met het afleveren van zuurstof aan de spier.
Andere onderzoekers werken ook aan deze hypothese. In 2021 werd een interessante metabole analyse gepubliceerd door het Noorse onderzoeksteam dat de Rituximab-studie uitvoerde. Hun bevindingen wijzen in de richting van een “verhoogde energetische belasting” bij ME/cvs-patiënten als gevolg van “door inspanning veroorzaakte weefselhypoxie”. Hypoxie betekent dat zuurstof niet in voldoende hoeveelheden beschikbaar is in een bepaald deel van het lichaam. De Noorse studie ging verder met het karakteriseren van verschillende metabole fenotypes bij ME/cvs-patiënten. Het is interessant om te zien dat inspanningstesten en metabool onderzoek in dezelfde richting wijzen, maar tot nu toe hebben we alleen aanwijzingen in plaats van overtuigend bewijs.
Handgreepkracht
Er waren nog twee andere inspanningsstudies die een korte vermelding verdienen. De Nederlandse onderzoekers en artsen Drs. Van Campen & Visser hebben eerder gegevens gepubliceerd over orthostatische intolerantie en verminderde cerebrale doorbloeding bij ME/cvs. Dit jaar voegden zij een analyse toe die aantoont dat deze resultaten niet verklaard kunnen worden door deconditionering. Verlagingen van de cerebrale bloedstroom waren vergelijkbaar bij ME/cvs-patiënten met een hoog, matig of laag zuurstofverbruik (VO2) tijdens een inspanningstest.
Er was ook een interessante studie van het Duitse onderzoeksteam onder leiding van Dr. Carmen Scheibenbogen. Zij voerden 10 opeenvolgende metingen uit van de handgreepkracht bij meer dan 100 ME/cvs-patiënten. In vergelijking met gezonde controles, vertoonden ME/cvs-patiënten een sterkere achteruitgang gedurende deze 10 metingen. En toen hetzelfde protocol een uur later werd herhaald, vertoonden ME/cvs-patiënten ook grotere dalingen, wat wijst op een slecht herstel na de eerste prestatie. Er zijn wel enkele kanttekeningen. De controles, bijvoorbeeld, waren niet goed afgestemd op hun fysieke activiteitsniveau. Er was ook een derde groep met kankergerelateerde vermoeidheid die gelijkaardige resultaten vertoonde als de ME/cvs-patiënten (hoewel minder uitgesproken).
Endotheeldisfunctie
Een samenwerking tussen onderzoekers uit Oostenrijk en Chili heeft bevindingen gepubliceerd die wijzen op endotheeldisfunctie bij ME/cvs. Endotheelcellen vormen een laag die de bloedvaten bekleedt en de uitwisseling tussen het bloed en het omliggende weefsel regelt. De auteurs ontdekten dat verschillende microRNA’s die betrokken zijn bij de endotheelfunctie, verhoogd waren bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Het interessante aan deze publicatie is dat de onderzoekers hun bevindingen konden bevestigen met een oudere publiekelijk beschikbaar gestelde microRNA-dataset van een ander team. Dat geeft meer vertrouwen in de betrouwbaarheid van hun resultaten.
In 2021 maakte ook een Noorse studie melding van endotheeldisfunctie bij ME/cvs met gebruik van verschillende methodes. De auteurs gebruikten “flow-gemedieerde dilatatie” om de verwijding van slagaders te testen bij ME/cvs-patiënten die deelnamen aan de cyclofosfamide-studie. De verwijding was verminderd bij ME/cvs-patiënten vergeleken met controles, maar deze afwijkingen correleerden niet goed met de ernst van ME/cvs.
“Complementaire” bevindingen
Dan waren er twee studies met resultaten van standaardlaboratoriumtesten in een grote cohort ME/cvs-patiënten. De ene werd uitgevoerd in Spanje, de andere in Oostenrijk. Beide stuitten op een onverwachte bevinding met betrekking tot het complementsysteem, een belangrijk onderdeel van ons aangeboren immuunsysteem.
De Spaanse studie vond onverwacht hoge niveaus van de complementfactor C1q bij 107 van de 250 ME/cvs-patiënten. De Oostenrijkse groep vond verlaagde niveaus van mannosebindend lectine (MBL) in ongeveer een derde van hun cohort van ME/cvs-patiënten.
Er zou een verband kunnen bestaan tussen een hoog C1q-gehalte en een laag MBL-gehalte, omdat ze dezelfde functies hebben. Ze splitsen beide C4, een ander eiwit in het complementsysteem. C1a doet dit in de klassieke route, terwijl MBL betrokken is bij het lectine-reactiepad. Als de resultaten van de Spaanse en Oostenrijkse studies waar zijn, zouden zij erop kunnen wijzen dat er in een subgroep van ME/cvs-patiënten een onevenwicht bestaat waarbij het klassieke reactiepad overmatig wordt gebruikt. Hopelijk zal dit in 2022 verder worden onderzocht.
Beginpatronen in een Noors onderzoek
We eindigen ons overzicht met enkele kleine bevindingen die een vermelding verdienen. Helemaal aan het eind van het jaar was er een interessante Spaanse publicatie. Daarin werd gemeld dat de algemene cognitie intact blijft bij de meeste ME/cvs-patiënten, maar dat er grote tekortkomingen waren in volgehouden aandacht en vermoeibaarheid tijdens cognitieve tests.
Ook in 2021 stelden onderzoekers een alternatief model van cognitieve gedragstherapie (CGT) voor ME/cvs voor. Deze versie is erop gericht patiënten te helpen omgaan met hun ziekte in plaats van deze te behandelen als een psychosomatische aandoening waarvan patiënten kunnen herstellen als ze bereid zijn hun gedachten en gedrag te veranderen. Dit laatste was het dominante CGT-model voor ME/cvs, maar na veelvuldige kritiek in de afgelopen jaren verliest het snel terrein.
Ten slotte willen wij de bevindingen van een opmerkelijke enquête vermelden. De Noorse ME/CVS-vereniging slaagde erin antwoorden te verzamelen van 5.822 ME/cvs-patiënten. Men moet dit soort enquêtes altijd met een korreltje zout nemen omdat de deelnemers misschien niet representatief zijn voor de patiëntenpopulatie in haar geheel. Maar in dit geval slaagden de auteurs erin een groot deel van de volledige Noorse ME/cvs-patiëntenpopulatie te betrekken. Er waren veel interessante bevindingen, maar één sprong eruit: er was een grote toename van het aantal nieuwe ME/cvs-gevallen in de periode rond 2009. De auteurs merken op: “we zien een piek die samenvalt met de varkensgriepepidemie”. Dat is niet vergezocht, want een fatsoenlijke wetenschappelijke studie uit 2015 rapporteerde een tweevoudig verhoogd risico op ME/cvs na besmetting bij de influenza A (H1N1)-pandemie van 2009.
De auteurs van de Noorse enquête breidden hun studie uit met antwoorden van ME/cvs-patiënten uit heel Europa. Zij ontvingen een enorme hoeveelheid van 12.197 antwoorden. Het zal interessant zijn om te zien of de incidentiepatronen rond de tijd van de pandemie van 2009 kunnen worden gerepliceerd.
Dat was het voor 2021. Wij wensen je allen fijne feestdagen en veel interessante ME/cvs-onderzoeksresultaten in 2022.
ME-gids heeft dit artikel voor jou vertaald. Het oorspronkelijke (Engelstalige) artikel vind je hier.
© ME/CFS Skeptic, 24 december 2021.
7x wetenschappelijk onderbouwd
- ME-patiënten hebben tekorten in drie organen die van belang zijn voor de hormonale balansen in het lichaam, dit wordt de hypothalamus-hypofyse-bijnier as genoemd. Belangrijk is dat de tekorten die worden waargenomen bij ME-patiënten verschillen van de tekorten die worden waargenomen bij depressie.
- Cognitieve problemen worden vaak waargenomen, het vermogen van de hersenen om informatie te verwerken wordt vertraagd en het geheugen is aangetast. Belangrijk is dat de beperkingen niet consistent zijn met de aanwezigheid van psychische aandoeningen.
- De recentste resultaten uit fMRI beeldvormend onderzoek tonen aan dat ME-patiënten anders reageren op geluids- en visuele prikkels en geheugen. ME-patiënten hebben ook gewijzigde verbindingen tussen verschillende hersenregio’s die mogelijk verklaren waarom zij cognitieve beperkingen hebben.
- De recentste studies op het gebied van beeldvormend hersenonderzoek tonen ook aan dat ME-patiënten wijdverspreide herseninflammatie (neuroinflammatie) hebben en verhoogd lactaat in de hersenen. Ruggenmergvocht bevat bij ME/cvs ook toegenomen niveaus van eiwitten die betrokken zijn bij beschadiging en reparatie van weefsel.
- ME-patiënten hebben gebrek aan “energie” omdat hun cellen een probleem hebben met het genereren (en/of mogelijk gebruiken) van energie uit zuurstof (aerobe metabolisme), suiker (anaerobe metabolisme), lipiden (vetzuur oxidatie) en aminozuren.
- Veel studies hebben gerapporteerd dat ME-patiënten immuunproblemen hebben. Zo zijn bijvoorbeeld de niveaus in het bloed van pro-inflammatoire signalerende proteïnen (cytokinen) significant hoger bij ME-patiënten, waarbij de ziekste patiënten de hoogste niveaus van cytokinen in hun bloed hebben.
- Tot slot hebben meerdere studies aangetoond dat ME-patiënten door inspanning zieker worden, dat zij verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines, een lagere hartslag, lagere bloeddruk en een lager aeroob metabolisme hebben.
Met dank aan Dr. Mark Guthridge voor het kort samenvatten van dit artikel op Twitter.
Nieuw bewijs voor systemische problemen met energieproductie
B-cellen en ME/cvs
De eerste paar succesvolle Rituximab studies wekten opnieuw interesse in B-cellen. Dit zijn de immuuncellen die het meest beïnvloed worden door dat medicijn. De laatste, grote Rituximabstudie was spijtig genoeg geen succes. Het medicijn werkt niet voor ME/cvs. Maar het Rituximabverhaal zorgde wel voor vooruitgang op een andere manier.
Ten eerste bracht het twee creatieve en toegewijde onderzoekers naar het veld, Oystein Fluge en Olav Mella. En het blies ME/cvs-onderzoek in Noorwegen nieuw leven in.
Ten tweede werden B-cellen, die een enorm belangrijke rol spelen in immuniteit (en autoimmuniteit), eindelijk bestudeerd in ME/cvs. Zoals dat al jarenlang de gewoonte is bij ME/cvs, blijkt de ziekte telkens opnieuw een buitenbeentje. Verschillende studies vonden geen aanwijzingen voor verhoogde niveaus van “klassieke B-celmarkers”.
Maar in een uitgebreide analyse kwam er wel iets eigenaardigs naar boven. Dit ging veel verder dan de klassieke markers die gewoonlijk worden onderzocht. In 2015 was er een studie die vond dat een molecuul die CD24 heet, een hoge mate van expressie vertoonde in een groep B-cellen.
CD-24 op B-cellen
CD24 is een adhesiemolecule die verschillende signaliseringsnetwerken inschakelt. In feite zegt het tegen cellen wat ze moeten doen. Ze wordt vooral tot expressie gebracht in B-cellen in een vroeg of overgangsstadium. Dit is wanneer ze vrijkomen uit het beenmerg.
Tijdens de normale overgang van onrijpe tot rijpe, metabolisch actieve B-cellen, worden vroege B-cellen telkens opnieuw getest om te kijken of ze niet het eigen lichaam zouden aanvallen. Hierdoor worden veel B-cellen weer afgebroken. Terwijl deze cellen zichzelf transformeren in rijpe B-cellen, verdwijnt de CD24 gaandeweg van hun oppervlakte. Hoge niveaus van deze moleculen bij mensen met ME/cvs wijzen erop dat er mogelijk een probleem is met B-celrijping.
Aangezien antistof producerende B-cellen een belangrijke rol spelen in het bestrijden van infecties, zou het voor problemen kunnen zorgen als er een hele hoop onrijpe B-cellen rondhangen in het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten.
Bovendien is er bewijs dat de CD24-molecuul een rol speelt in verschillende ziektes. CD24- polymorfismen (genetische varianten van CD24) zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op en een versnelde progressie van auto-immuunziektes zoals multiple sclerose, reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus. CD24 kan ook te veel tot expressie worden gebracht in veel soorten kankers waaronder B-cel-lymfomen.
Kortom: het is een molecuul dat wel wat aandacht verdient.
Problemen met energieproductie in het immuunsysteem
In een studie uit 2018 nam een Brits-Australische groep B-cellen af bij ME/cvs-patiënten en gezonde controles. Ze stimuleerden die B-cellen en monitorden vervolgens wat er gebeurde. Net als voorheen, vonden ze bij ME/cvs-patiënten een verhoogde frequentie van CD24 op B-cellen
Wat de verhoogde frequentie van deze B-cellen vol CD24 bij ME/cvs-patiënten echter zo interessant maakte, was de manier waarop ze energie produceerden. De groep onderzocht het metabolisme in de cellen van ME/cvs patiënten. Hierbij vonden ze een “sterk positieve” associatie tussen de mate van glycolyse en de hoeveelheid lactaat die geproduceerd werd , en de expressie van CD-24 moleculen op de B-cellen. Anders gezegd: hoe meer glycolyse gebruikt werd voor de energieproductie en hoe hoger de aanmaak van lactaat (een bijproduct van glycolyse), hoe meer CD-24 moleculen met aantrof op de B-cellen van ME/cvs patiënten.
Systemische problemen met energieproductie
Bevindingen wijzen steeds duidelijker in de richting van een systemisch probleem met de energieproductie van ME/cvs-patiënten.
Lagere aantallen mitochondriën in deze cellen wezen op een mogelijke reden waarom de B-cellen van ME/cvs-patiënten in deze modus blijven steken. Het is niet verwonderlijk dat de auteurs ontdekten dat deze prominentere B-celsubgroep in ME/cvs ook amper reageerde op stimulering.
Dat deed vermoeden dat de energieproblemen bij ME/cvs niet enkel de immuuncellen beïnvloeden, maar dat ze wellicht ook invloed uitoefenen op de, met de ziekte geassocieerde, immuunfunctie. Namelijk het in naïeve toestand houden van B-cellen van ME/cvs-patiënten.
Bovendien is er een verband tussen verhoogde waarden van de CD24-molecuul en een toestand die “senescentie” wordt genoemd. In plaats van autofagie, een proces waarbij de inhoud van een cel veilig wordt gerecycleerd, door te maken, zorgen beschadigde mitochondriën er tijdens senescentie voor dat cellen langzaam aftakelen. Hierbij scheiden ze massa’s pro-inflammatoire factoren af.
Graham Salmun, een sportfysioloog, rapporteerde niet lang geleden dat de resultaten van zijn studie over lichaamsbeweging erop wijzen dat er bij ME/cvs inderdaad sprake is van senescentie. Hij gelooft dat problemen met aerobische energieproductie twee dingen doet. Enerzijds wordt het energieproducerend vermogen van ME/cvs-patiënten aangetast. Anderzijds brengt het een toestand van senescentie die chronische inflammatie veroorzaakt.
Conclusie
Deze studie toont ons een intrigerende metabolische momentopname van het immuunsysteem. Het feit dat verhoogde expressie van het CD24-molecuul in verband is gebracht met auto-immuunaandoeningen en kanker maakt de bevinding over CD24 in ME/cvs interessant. Maar de metabolische link die de onderzoekers vonden, is misschien nóg belangrijker.
Hun bevindingen suggereren dat het zou kunnen dat dezelfde problemen met energieproductie die elders gevonden worden bij ME/cvs, ook plaatsvinden in de immuun cellen. Bovendien wijzen de bevindingen op de mogelijke aanwezigheid van een toestand van senescentie, chronische inflammatie en een gebrek aan cellulaire reactiviteit. De mogelijke consequenties van een immuunsysteem met een defect aerobisch energieproductiesysteem gaan wellicht verder dan vermoeidheid en pijn. Ze kunnen een uitloop hebben in problemen als auto-immuniteit en misschien in zeldzame gevallen zelfs kanker.
Studies die een verhoogde afhankelijkheid van anaerobisch geproduceerde energie ontdekken in de spieren, de hersenen, in neutrofielen en nu ook in sommige van de B-cellen, wijzen wellicht allemaal in de richting van een systemische verstoring van de energieproductie bij ME/cvs.
Dit artikel is vertaald door Abby en geredigeerd door Zuiderzon, beiden van ME-Gids.
Het originele (Engelstalige) artikel van Cort Johnson vind je hier bij Simmaron Research
Het volledige onderzoek, gepubliceerd in Frontiers in Immunology, vind je hier
Wijdverspreide neuro-inflammatie gevonden in ME/cvs
Ze hebben lang gedacht dat inflammatie (ontsteking) tot de centrale vermoeidheid leidt (vermoeidheid die voortkomt uit de hersenen), die een grote rol speelt in ME/cvs. In 2013 stelde Watanabe voor dat inflammatie in de hersenen het “facilitatiesysteem” neerhaalde dat opduikt wanneer we moe zijn om signalen van de motorische schors te stimuleren om onze spieren in beweging te houden. Hij stelde ook de hypothese dat een remsysteem de vermoeidheid bij ME/cvs opvoerde.
Een studie uit 2016 maakte het plaatje af toen deze bewijs vond van verminderde dopaminerge activiteit van een deel van de hersenen (de basale ganglia) die die motorische schors activeert. Dat past precies bij de resultaten van Miller, die suggereerde dat
problemen met de basale ganglia zowel de vermoeidheid als de problemen met motorische activiteit in ME/cvs zou veroorzaken.
De grote doorbraak kwam in 2014 toen de Japanners zowat iedereen verbijsterden met een studie met een PET-scan die wijdverspreide neuro-inflammatie vond in de hersenen van ME/cvs-patiënten. De studie was klein (n=19) maar de bevindingen leken sterk.
De neuro-inflammatie was wijdverspreid, maar was het sterkst aanwezig in de gebieden van de hersenen (thalamus, amygdala, middenhersenen, hippocampus), die eerder waren opgedoken bij
ME/cvs. Bovendien waren de Japanners in staat om specifieke inflammatiegebieden te linken aan specifieke symptomen:
- Inflammatie in de thalamus stond in verband met cognitieve stoornis, vermoeidheid en pijn.
- Inflammatie in de amygdala stond in verband met cognitieve problemen.
- Inflammatie van de hippocampus stond in verband met depressie.
Anthony Komaroff noemde de bevindingen de meest opwindende in decennia. De Japanners begonnen een veel grotere studie naar neuro-inflammatie (n=120). Dit jaar publiceerden ze een groot aantal papers over ME/cvs in het Japanse vakblad “Shinkei Kenkyu No Shinpo” (Hersenen en Zenuwen). Een van de papers ging specifiek over neuro-inflammatie, maar de bevindingen zijn nog niet in Engelse tijdschriften gepubliceerd.
Neuro-Inflammatie volgens Yarred Younger
Yarred Younger, die het Labo voor Neuro-inflammatie, Pijn en Vermoeidheid aan de University of Alabama aan Birmingham leidt, heeft lang geloofd dat neuro-inflammatie een grote rol speel in ME/cvs en fibromyalgie.
In 2015 merkte hij hoe populair het onderwerp neuro-inflammatie geworden was. Zeven jaar geleden werd er bijna niks over microglia gezegd op de pijnconferenties. Nu zitten ze vol met presentaties over microglia.
Deze immuuncellen zijn gevoelig voor zo veel factoren en kunnen uitgelokt worden op zo veel manieren dat bijna elke stressor, van een infectie tot toxinen en psychologische stress, mogelijk een staat van microgliale gevoeligheid kan uitlokken in de juiste persoon. Omdat ze in staat zijn om tientallen verschillende inflammatoire mediatoren te produceren, gelooft Younger dat het verschil tussen ME/cvs en FM eenvoudigweg kan neerkomen op kleine verschillen in hoe de microglia worden bijgesteld.
Beide ziekten zouden in gang gezet kunnen worden door een hoge mate van immuunactivatie, die in de loop van de tijd de microglia in een zodanige mate gevoelig maakt dat ze ontstekingsfactoren beginnen produceren bij het minste teken van een stressor.
Nieuwe, niet invasieve meettechnieken
Younger was net klaar met zijn studie met hersenthermometrie bij ME/cvs. Hij gebruikte een nieuwe, minder invasieve manier om de hersenen te beoordelen, die magnetische resonantie spectroscopische thermometrie (MRSt) wordt genoemd. De techniek, die als doel heeft een thermometer voor de hersenen te creëren, gebruikt een MRI-scanner (beeldvorming door magnetische resonantie). Terwijl Younger de temperatuur van de hersenen beoordeelde, onderzocht hij ook de chemische samenstelling ervan.
Met deze techniek duurt het slechts 20 minuten in de machine om een volledige 3D-warmte- en chemische kaart van de hersenen van een ME/cvs-patiënt te krijgen. Nadat het Solve ME/CFS Initiative (SMCI) financiering had verstrekt, ging hij aan de slag en scande uiteindelijk de hersenen van 15 vrouwen met ME/cvs en 15 gezonde controles gepaard volgens leeftijd en geslacht.
Wijdverspreide neuro-Inflammatie gevonden in de hersenen van ME/cvs patiënten
Het bleek dat Youngers hersenbrede zoektechniek precies goed was. Het kijken naar afzonderlijke gebieden van de hersenen in ME/cvs-patiënten, zou misleidende data voortgebracht hebben. Het bleek dat er geen enkel gebied of zelfs geen groep van gebieden in de hersenen abnormaal was in ME/cvs: bijna de volledige hersenen waren dat.
Younger vond lactaat – een product van anaeroob metabolisme – wijdverspreid doorheen de hersenen van mensen met ME/cvs. Hij opende een kaart met verbazingwekkende reeks van hersengebieden vol lactaat. Hij pikte er een paar uit: de insula, hippocampus, thalamus, en putamen, die bijzonder hoge niveaus [van lactaat] hadden. Het waren vrijwel dezelfde regio’s die de Japanners in hun studie uit 2015 hadden gevonden. Het feit dat de temperatuurstijgingen overlapten met de lactaatverhogingen, gaf verder vertrouwen dat Younger enkele sleutelgebieden had geïdentificeerd.
De cortex cingularis anterior in het bijzonder, die Younger “het centrum van het lijden” in de hersenen noemde, verscheen volop. Het gebied wordt geassocieerd met veel vervelende symptomen (malaise, vermoeidheid en pijn) en het is in het verleden aangetoond in studies naar zowel ME/cvs als fibromyalgie. Het hoge cholinesignaal in dat gebied van de hersenen suggereerde dat inflammatie daar een patroon van vernietiging en vervanging produceerde; d.w.z. dat er behoorlijk wat schade – mogelijk zelfs neuronale schade – werd aangericht.
Over het algemeen waren de lactaatgehaltes niet zo hoog als in andere ziekten – ze waren gewoon consistent aanwezig. Younger verwachtte niet om echt hoge niveaus te zien; echt hoge lactaatgehaltes zouden onherstelbaar beschadigde neuronen betekend hebben – het soort neuronale schade die gezien wordt bij MS, Parkinson en Alzheimer, het soort neuronale schade die echt moeilijk om te keren is. Het feit dat Younger neuro-inflammatie zag bij ME/cvs maar geen neuronvernietigende inflammatie is inderdaad goed nieuws voor mensen met ME/cvs.
Opmerkelijk genoeg toonden de gezonde controles geen enkel bewijs van een analyt zoals lactaat dat verhoogd is en geen enkel gebied van de hersenen dat verhit is. Het is zeer ongebruikelijk om geen enkel bewijs van een afwijking te vinden bij de gezonde controles. Meestal zijn de resultaten van toepassing op groepen, geen personen; sommige gezonde controles vertonen doorgaans bevindingen die vergelijkbaar zijn ME/cvs-patiënten en vice versa, maar hier niet – de twee groepen waren absoluut verschillend. Hoewel dit een kleine studie was, suggereren zulke zwart/wit-resultaten sterk dat neuroinflammatie van de hersenen een sleutelelement van ME/cvs is.
Wat betekent dit voor een eventuele behandeling?
Het documenteren dat neuro-inflammatie aanwezig is en het functioneren in ME/cvs aantast, zou drastische gevolgen kunnen hebben voor behandeling. Het zou ertoe kunnen leiden dat de wetenschappelijke en medische gemeenschappen zich minder op geneesmiddelen focussen die gericht zijn op het zenuwstelsel en meer op manieren om inflammatie te verminderen. Er zouden bijvoorbeeld pogingen gedaan kunnen worden om de huidige ontstekingsremmers aan te passen zodat ze door de bloed-hersenbarrière passeren (de meeste doen dit niet).
Vervolgonderzoek
Als het lukt om voldoende subsidies binnen te halen, zal Younger genoeg geld hebben om de neuro-inflammatie-invalshoek verder te volgen, inclusief het testen van ME/cvs-patiënten via inspanning – iets wat hij nooit eerder gedaan heeft – en zien wat dit doet met de inflammatie in hun hersenen. Het zal fascinerend zijn om te zien of ze stijgt, hoe lang de inflammatie duurt, hoe ze overeenkomt met postexertionele symptomen, en waar ze het meest duidelijk aanwezig is.
Younger speculeerde dat mensen met ME/cvs een immuungetriggerde metabolische aandoening hebben. Hij denkt dat de wijdverspreide neuro-inflammatie een aanwijzing geeft voor wat er aan de hand is. Dat patroon suggereert dat immuuncellen de bloed-hersenbarrière op meerdere plaatsen doorbreken; zoals een overstroming die een dijk doorbreekt, stromen ze in wezen door gaten naar de hersenen. Waarom dat gebeurt, weet hij niet zeker, maar zijn volgende stap bij ME/cvs is om aan te tonen dát het gebeurt
Het originele (Engelstalige) artikel, geschreven door Cort Johnson, vind je hier.
Vertaling: ME-Gids