De grote vraag voor ME/cvs en long COVID is: wat veroorzaakt post-exertionele malaise (PEM)? Het nieuwste onderzoek van het Institute for Neuroimmune Medicine van Nancy Klimas – geleid door Lubov Nathanson (senior auteur) en Derek J. Van Booven (hoofdauteur) – definieert PEM als “een verergering van de symptomen na zelfs een kleine fysieke of mentale inspanning”.

De titel van het onderzoek, “Stress-Induced Transcriptomic Changes in Females with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Reveal Disrupted Immune Signatures”, zegt het al. Ze pasten een stressfactor toe – een trainingssessie op een fiets – op vrouwen met ME/cvs (gezien de geslachtsverschillen die naar voren komen, concentreren ze zich begrijpelijkerwijs op vrouwen). Vervolgens maten ze hoe de expressie van de genen die gevonden worden in immuuncellen (T, B, NK, monocyten, dendritische cellen) in het bloed veranderde.

We zijn geneigd om aan het metabolisme, de bloedstromen en de mitochondriën te denken als we aan inspanningsgeïnduceerde PEM denken. Het is natuurlijk duidelijk dat ME/cvs veel is – het is een stofwisselingsziekte, een ziekte van het autonome zenuwstelsel, een neuro-endocriene ziekte en een immuunziekte. We zullen in dit onderzoek zien dat het immuunsysteem ook een belangrijke rol speelt in de reactie van ons lichaam op lichaamsbeweging. En bij ME/cvs reageert het niet erg goed.

Het onderzoek was klein en niet zo klein. Het was klein in aantal (20 ME/cvs-patiënten / 20 gezonde controles), maar het onderzoek was grondig. Het gebruikte RNA-sequencing (RNA-seq) om genexpressies op drie verschillende tijdstippen te onderzoeken: basislijn vóór de inspanningsuitdaging (T0), maximale inspanning (T1) en 4 uur na de maximale inspanning (T2).

De resultaten waren opzienbarend en niet zo opzienbarend. De genen in de immuuncellen van de gezonde controles reageerden dramatisch op de trainingssessie. Van voor het inspanningsonderzoek tot aan het punt van maximale inspanning veranderden 102 genen significant van expressieniveau. De immuuncellen van de gezonde controles (HC) waren “aan”. Bijna alle genen (98) kwamen meer tot expressie.

Maar niet bij de ME/cvs-patiënten. Terwijl 102 genen in de immuuncellen van de gezonde controlegroep explodeerden, hielden de genen in de immuuncellen van de ME/cvs-patiënten zich gedeisd. Ze deden eigenlijk niet mee aan de oefening, er werden geen significante veranderingen in genexpressie gevonden.

Dat was een behoorlijk opzienbarende bevinding, maar het komt overeen met andere recente bevindingen van de Hanson groep. Een klein urine metabolieten onderzoek dat een explosie in veranderde metabolieten (n=400) in gezonde controles vond, maar geen significante verandering in de metabolieten van ME/cvs-patiënten 24 uur na het sporten, zette de auteurs aan om te schrijven:

“Onze meest onverwachte ontdekking is het gebrek aan veranderingen in het urinemetaboloom van ME/cvs-patiënten tijdens het herstel, terwijl er wel significante veranderingen worden opgewekt bij controles na CPET (cardiopulmonale inspanningstest), wat mogelijk het gebrek aan aanpassing aan ernstige stress bij ME/cvs-patiënten aantoont.”

Zo was het ook met de eiwitniveaus (!). Germain’s studie ontdekte dat lichaamsbeweging een veel grotere verandering teweegbracht in de eiwitten van de zittende, maar gezonde controles dan bij de ME/cvs-patiënten. De gezonde controles reageerden op de ontberingen van de tweede inspanningstest door hun proteïnenmix meer door elkaar te gooien. De ME/cvs-patiënten hadden dat vermogen niet.

Immuungenen, metabolieten en eiwitten is een behoorlijk onstuimige mix. Het probleem lijkt niet zozeer te zijn dat de systemen van ME/cvs-patiënten op vreemde manieren reageren op lichaamsbeweging, maar eerder dat ze helemaal niet reageren. Welke schakelaar in het lichaam ook wordt aangezet om mensen in staat te stellen lichaamsbeweging te verdragen en er baat bij te hebben – het gebeurt op meerdere niveaus niet bij ME/cvs.

Het werd nog interessanter. De genen in de immuuncellen die werden aangezet bij de gezonde controles bleken zich te groeperen in niemand minder dan onze oude “vriend” – natural killer (NK) cellen. NK-cellen zijn de enige verstoorde immuuncel die vanaf het begin is geïdentificeerd met ME/cvs. Bovendien steeg het aantal NK-cellen in het bloed tijdens de oefening bij de gezonde controle groep, maar bleef vlak bij de ME/cvs-patiënten.

We neigen ertoe om de slechte cytotoxische of dodende capaciteiten van de NK-cellen bij ME/cvs te associëren met problemen om te reageren op de invasie van ziekteverwekkers, maar bij mijn weten zijn ze nooit eerder in verband gebracht met lichaamsbeweging.

Onderzoeken wijzen echter uit dat NK-cellen de immuuncellen zijn die het meest reageren op lichaamsbeweging en dat is een interessant toeval! Zodra we beginnen met sporten, worden onze NK-cellen wakker, geactiveerd en gaan ze in de bloedbaan op zoek naar mogelijke problemen. Hun concentraties in het bloed stijgen met 2 tot 5x de normale waarde tijdens het sporten en dalen snel zodra de training stopt. (Omdat door inspanning geactiveerde NK-cellen een anti-tumorprofiel vertonen, wordt lichaamsbeweging nu beoordeeld als aanvulling op de behandeling van kanker.)

Interessant is dat juist de eigenschap van de NK-cellen die bij ME/cvs een klap heeft gekregen – cytotoxiciteit – wordt versterkt tijdens het sporten – nog een interessant toeval.

Na de inspanning

De pret ging verder in de herstelperiode na de inspanning. Deze keer, misschien worstelend om de schade op te ruimen, waren het de immuuncellen van de ME/cvs-patiënten waarvan de genexpressie explodeerde doordat ongeveer 50 procent meer van hun genen geactiveerd werden.

Een functionele analyse van de genetische banen suggereerde dat de beschadigde cellen mogelijk de boosdoener waren, met onder andere genen die verband houden met cellulaire respons op stress en regulatie ervan.

Daarentegen waren de immuuncellen in de gezonde controles meer geneigd om genen aan te zetten die betrokken zijn bij het signaleren van immuunreacties en de activering van leukocyten.

Met wat voor soort stress werden de cellen van ME/cvs-patiënten geconfronteerd? Recente studies suggereren dat een hoge mate van oxidatieve stress – misschien geproduceerd door slecht functionerende mitochondriën – de lipide laag van cellen zou kunnen aantasten, waarbij vrije radicalen vrijkomen die een vrije radicale storm voeden. De auteurs suggereerden iets soortgelijks en schreven dat:

“na een aanzienlijke inspanning ME/cvs-patiënten niet in staat zijn om de juiste afweer op te bouwen om cellulaire stress te bestrijden, waardoor hun immuuncellen kwetsbaar worden voor apoptose (celdood)”.

De vondst van een verhoogde expressie van genen die betrokken zijn bij “positieve regulatie van cytokineproductie” 4 uur na de inspanning suggereerde dat het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten, lang nadat de ontstekingsroutes van de gezonde controlesystemen tot rust waren gekomen, nog steeds probeerde de cytokineproductie te temperen; d.w.z. een laaggradige ontsteking.

De auteurs concludeerden: “Deze veranderingen in genexpressie kunnen erop wijzen dat ontregelde immuunreacties bijdragen aan de PEM die deze ziekte kenmerkt.”

Een darm-NK cel-PEM connectie bij ME/cvs?

We weten niet wat er gebeurt met NK-cellen in de darmen, maar ze spelen blijkbaar een belangrijke rol in het bestrijden van darminfecties en bij de immuunregulatie. We weten wel dat lichaamsbeweging bij ME/cvs de lekkende darm verergert, waardoor darmbacteriën in de bloedbaan terechtkomen. Het hebben van darmbacteriën in de bloedbaan is een grote no-no en het immuunsysteem, inclusief NK-cellen, staat te springen om de bacteriën te doden en te verwijderen, dat wil zeggen – als de NK-cellen er zijn en functioneren.

Bij ME/cvs lijkt dit echter niet het geval te zijn. De aantallen NK-cellen namen niet toe en werden ook niet geactiveerd tijdens het sporten, waardoor mogelijk een interessant verband wordt gelegd tussen NK-cellen-darm-inspanning-PEM-ME/cvs. Mensen met ME/cvs sporten, hun darmen lekken bacteriën in de bloedbaan, die met name NK-cellen niet snel opruimen, wat leidt tot ontstekingen en PEM.

Een verband tussen herpesvirus en NK-cellen?

Herpesvirussen hebben de laatste tijd opzien gebaard bij zowel ME/cvs als long COVID, en het is mogelijk dat er een verband is tussen herpesvirussen en NK-cellen. Het Epstein-Barr virus kan NK-cellen infecteren, en een review merkte op dat “toenemend bewijs aantoont dat de meeste, zo niet alle, leden van de herpesvirusfamilie NK-celactiviteit tot op zekere hoogte onderdrukken”. Eén onderzoek toonde aan dat een latente CMV-infectie het vermogen van NK-cellen aantastte om een immuunsurveillance na lichaamsbeweging uit te voeren.

De auteurs van de huidige studie merkten op dat gereactiveerde herpesvirussen bij ME/cvs lijken te resulteren in mitochondriale disfunctie (remodellering) die cellen naar een hypometabole (Dauer) toestand duwt. En suggereerden dat lichaamsbeweging bij ME/cvs mogelijk leidt tot reactivatie van het herpesvirus.

Ze kunnen ook uitgeput zijn bij fibromyalgie. Uit een onderzoek dat suggereert dat NK-cellen zenuwvezels aanvallen bij fibromyalgie, bleek ook dat ze tekenen van uitputting vertoonden.

De Hoofdpunten

• Het lijkt erop dat problemen met de bloedstroom, het zuurstofgebruik en de energieproductie er samen voor zorgen dat lichaamsbeweging behoorlijke problemen oplevert bij ME/cvs. De nieuwste studie van Nancy Klimas’ Institute for Neuroimmune Medicine maakt echter duidelijk dat we het immuunsysteem niet uit de mix kunnen houden. Dit is tenslotte een veelzijdige ziekte.
• Deze studie beoordeelde hoe de genen van immuuncellen (T, B, NK, dendritische cellen, monocyten) bij mensen met ME/cvs en gezonde controles tot expressie kwamen in reactie op lichaamsbeweging.
• De genen van de gezonde controles kwamen goed tot uiting. Meer dan honderd genen kwamen in actie tijdens de trainingsperiode. De immuuncellen van de ME/cvs patiënten daarentegen hielden zich gedeisd en waren in de trainingsperiode in het geheel niet actief. In feite voldeed niet één gen aan de criteria voor activering.
• Deze vreemde non-respons of zeer beperkte respons op een behoorlijk grote stressfactor als intensieve lichaamsbeweging kwam naar voren in metabole en eiwitstudies bij ME/cvs. Om wat voor reden dan ook (cellulaire uitputting?) reageren belangrijke systemen bij ME/cvs gewoon niet op lichaamsbeweging.
• In het geval van de immuuncellen die in deze studie werden onderzocht, was de belangrijkste “domper” in de studie het onvermogen van onze oude “vriend” natural killer cellen (NK-cellen) om zich te laten zien. Problemen met NK-cellen kwamen al vroeg aan het licht bij ME/cvs en ze zijn consequent gevonden.
• In een nogal opmerkelijk toeval (toeval?), blijken NK-cellen de meest inspanningsgevoelige immuuncellen te zijn. Tijdens het sporten worden NK-cellen geactiveerd en springen in de bloedbaan waar hun niveau met 2 tot 5x toeneemt. Tenzij je ME/cvs hebt. Ze “sprongen” niet en ze leken ook niet geactiveerd te worden.
• Deze cellen stromen blijkbaar door de bloedbaan aangezien lichaamsbeweging onvermijdelijk schade veroorzaakt doordat de vrije radicalen uit de mitochondriën lekken. Studies suggereren dat bij ME/cvs lichaamsbeweging veel schade veroorzaakt omdat er meer vrije radicalen dan normaal worden geproduceerd en de antioxidanten die de vrije radicalen in toom moeten houden laag zijn.
• In de herstelperiode na de inspanning, misschien worstelend om de schade op te ruimen, waren het de immuuncellen van de ME/cvs-patiënten waarvan de genexpressie explodeerde. Ongeveer 50 procent meer van hun genen werden geactiveerd. Genen die geassocieerd worden met de cellulaire respons op stress en de regulatie ervan behoorden inderdaad tot de meest opgewaardeerde genen.
• Meer dan 4 uur na het sporten bleek dat de immuuncellen van de ME/cvs-patiënten – in tegenstelling tot de immuuncellen van de gezonde controles – nog steeds probeerden om ontstekingen tegen te gaan.
• De auteurs concludeerden dat “ME/cvs-patiënten na aanzienlijke inspanning niet in staat zijn om de juiste afweermechanismen op te zetten om cellulaire stress te bestrijden, waardoor hun immuuncellen kwetsbaar zijn voor apoptose (celdood)”.
• Tot slot, omdat herpesvirussen natural killer cellen kunnen infecteren, is het mogelijk dat herpesvirus reactivatie een rol speelt in dit alles.

Originele Engelstalige artikel:
https://www.healthrising.org/blog/2023/06/17/exercise-immune-system-letdown-chronic-fatigue-syndrome/
Cort Johnson, 17 juni 2023